Transcription
1 Dr Bouzeghoub Salima
2
3
Introduction La virologie évolue sans cesse, probablement plus vite que
d autres disciplines biologiques. Au début: la culture cellulaire, ME
Ensuite: développement de techniques très sensibles permettant la
détection et l analyse des AN+ Pr (biologie moléculaire) support de la
caractérisation des virus Le mot latin Virus veut dire «liquide
empoisonné» et c est exactement ce que pensaient les premiers
virologues. Fin du 19éme siècle: Chamberland mit au point un filtre
permettant de retenir les plus petites bactéries. Iwanowski (Russie) et
Beijerinck (Hollande) mev qu une infection des plantes,la mosaïque du
tabac, était transmise par l éxtrait filtré Ceci permit de démontrer que
des agents vivants, plus petits que les bactéries et capables de se
multiplier, étaient à l origine d un grand nombre de maladies. La
connaissance de la structure des virus est bien sûr importante dans leur
identification; elle permet également de prévoir une grande partie des
propriétés d un virus donné: exemple: la présence d enveloppe confère
une sensibilité / virus nus qui eux sont plus résistants.
4
Définition Les virus : agents infectieux capables de pénétrer, de
diffuser et de se multiplier dans l organisme hôte. Agents pathogènes
responsables de maladies transmissibles. Ils se définissent par certains
caractères communs qui sont :. La structure spécifique: 2 éléments de
structure obligatoire le génome : porteur de l information génétique. la
capside : qui est une structure externe Pour certains virus, la capside
est entourée d une enveloppe. Un seul type d acide nucléique : ARN ou
ADN. La réplication : le virus se multiplie à partir de son seul acide
nucléique et par réplication, il ne se divise pas (comme pour les
bactéries). Le parasitisme intra-cellulaire : il ne peut pas se
multiplier en dehors de la cellule qu il infecte La spécificité d hôte :
contrôlée par un récepteur à la surface de la cellule, auquel
correspond des structures de surface du virus. C est grâce à la
reconnaissance de ce récepteur que le virus pénètre et infecte la
cellule hôte pour provoquer la maladie.
5
L Acide Nucléique: Le génome Sa nature, ADN ou ARN, constitue le
premier critère de classification actuelle des virus. Ces derniers se
caractérisent par une pauvreté génétique, qui va de quelques gènes pour
les petits virus à une centaine pour les plus gros. La taille des virus
va de 20 à 300 nm (nanomètre= 10-9 mètre) Le nombre restreint de gènes
empêche les virus de coder la synthèse des différentes enzymes de leur
métabolisme. Ainsi ils trouvent dans la cellule hôte qu ils parasitent
les éléments indispensables à leur biosynthèse. La structure du génome
peut être: linéaire, circulaire ou segmenté. Exemple: Virus grippe (
segmenté) Rotavirus ( linéaire) Virus hépatite B ( circulaire )
6
La longueur et le poids moléculaire du génome sont variables selon la
nature de l acide nucléique : Génome à ADN : leur taille diffère
grandement : 3,2 kpb (kilopaire de bases) pour le virus de l hépatite B,
jusqu'à 375 kpb pour le Poxvirus. Les ADN viraux sont généralement
bicaténaires, exceptionnellement monocaténaires comme les Parvoviridae.
Gènome à ARN : taille limitée, allant de 7kb (kilobases) pour les
Picornaviridae à 30 kb pour les Coronaviridae. Les ARN viraux sont
géneralement monocaténaires, à l exception des Reoviridae et des
Birnaviridae.
7
LA CAPSIDE VIRALE - Il s agit d une structure polymérisée composée de
sous-unités protéiques appelées capsomères entourant le génome viral. -
La capside est relativement résistante et très stable ayant
principalement comme rôles : La protection du génome viral dans le
milieu extracellulaire. L attachement du virus à la cellule hôte pour
les virus nus, puisqu elle porte les sites d attachement au récepteur
cellulaire Un rôle antigénique : elle porte des structures antigéniques à
sa surface. L'ensemble génome et capside porte le nom de nucléocapside.
La nature de la capside constitue un critère de classification des
virus.
8
La capside à symétrie cubique «capside icosaédrique» C est un polyèdre
régulier constitué de 20 faces triangulaires,12 sommets et 30 arrêtes.
Pour certains virus, ces unités de structure sont généralement
regroupées en oligoméres appelées capsoméres, réguliérement disposés de
la maniére suivante : - capsoméres à 5 unités de structure ou pentons
sur chacun des 12 sommets de l icosaédre - capsoméres à 6 unités de
structure ou hexons sur les faces et les arrêtes. Les Adénovirus sont
parmi les plus gros virus nus icosaédriques, avec 252 capsomères dont
240 hexons et 12 pentons, alors que les plus petits sont les virus des
familles Picornaviridae et Parvoviridae ( 32 capsomères).
9
10
11
la capside à symétrie hélicoïdale «capside tubulaire» Les unités de
structure sont disposées en hélice autour du génome qui est enroulé en
spirale. C est une capside flexible, souple qui s enroule sur elle même
en une pelote : elle est sphérique. Elle est décrite quantitativement
par le nombre d unités par tour d hélice. Les virus à capside
hélicoïdale sont plus complexes et toujours enveloppés, ce sont, pour la
plupart, des virus à ARN. Exemples : Orthomyxoviridae (virus de la
grippe) Paramyxoviridae (virus de la Rougeole) Rhabdoviridae (virus de
la Rage) Cas de virus à capside complexe : Pour un nombre limité de
virus, la symétrie de la capside est complexe comme pour les Poxvirus et
HIV.
12
13
L ENVELOPPE VIRALE Il s agit d un élément propre à certains virus
seulement, appelés virus enveloppés par opposition aux virus nus
dépourvus d enveloppe. De composition lipido-glucido-protéique, elle
constitue un critère de classification des virus. L acquisition de l
enveloppe par le virus se fait dans la dernière phase du cycle de
réplication virale, en général par bourgeonnement de la nucléocapside à
travers l une des membranes cellulaires suivantes : - la membrane
cytoplasmique : cas des virus de la grippe, de la rage, du VIH. - la
membrane nucléaire : cas des virus herpes. - Plus rarement au niveau des
membranes intra-cytoplasmiques : l appareil de golgi et le réticulum
endoplasmique. Les protéines de l enveloppe peuvent avoir une ou
plusieurs fonctions différentes dans la biologie du virus :
morphologique, antigénique, enzymatique ou de site d attachement au
récepteur cellulaire.
14
Chez certains virus, une matrice protéique d origine virale double l
enveloppe de l intérieur, séparant celle-ci de la nucléocapside et lui
confère une certaine rigidité : cas du virus de la grippe, de la rage et
du VIH. L enveloppe ne constitue pas un élément de protection virale,
au contraire c est un élément de fragilité. Par son contenu lipidique,
elle confère au virus sa sensibilité aux traitements par les solvants
organiques. Ainsi, les virus enveloppés sont plus fragiles que les virus
nus, et donc résistent mal dans le milieu extérieur et dans le tube
digestif. Cela explique leur transmission par contact rapproché entre
hôtes infectés, ainsi que les modalités particulièrement strictes de
conditionnement et de transport des prélèvements biologiques
susceptibles de les contenir. A l opposé, les virus nus survivent mieux
dans le milieu extérieur et se transmettent de façon directe, mais aussi
indirecte par un environnement contaminé.
15
Virus complexes C est le cas du VIH qui a une structure assez complexe :
un génome diploïde sous formes de 2 molécules d ARN associées à des
nucléoprotéines, dans une capside protéique conique tronquée, le tout
sous une enveloppe classique. Les Poxvirus sont les plus volumineux des
virus ( 375 kpb).l ADN est enserré dans une nucléocapside tubulaire, qui
est repliée dans une coque interne flanquée de 2 corps latéraux, le
tout enveloppé dans des structures tubulaires virales qui n ont rien de
commun avec les enveloppes virales classiques.
16
Origine des virus Elle fait l objet de spéculations passionnantes.
Ont-ils précédé l apparition des cellules? ont-ils émergé de la soupe
prébiotique? les virus à ADN sont-ils nés des premières cellules
procaryotes et eucaryotes, ou bien se sont-ils construits à leurs côtés,
pour ensuite y chercher de meilleurs chances de survie? Quels sont les
bénéfices mutuels de la co-évolution, des virus et de leurs hôtes?
Actuellement, on sait étudier et tracer cette co-évolution grâce à des
analyses phylogénétiques sur les données des banques génomiques. Les
études phylogénétiques consistent à étudier la parenté entre les
familles de virus, comparer les souches dans l espace et au cours du
temps. Cette étude nécessite le séquençage des régions génomiques et l
utilisation de programmes informatiques qui permettent de comparer la
séquence étudiée à celle déposés dans les banques de données génomiques
internationales. Ceci aboutira à la construction d arbres phylogéniques.
17
Pour cela on utilise différents méthodes de construction d arbres,
parmi elles : -méthode basée sur l analyse des distances génétiques
:méthode Neighborjoining -méthode basée sur l analyse directement sur
les séquences et donc des caractères :nature du nucléotide ou de l acide
aminé à chaque site : méthode de parcimonie ( maximum parsimony)
méthode du maximum de vraisemblance toutes ces méthodes reposent sur des
estimations statistiques et donc sur des calculs de probabilité.
18
19
CLASSIFICATION DES VIRUS Depuis 1962, un système de classification dit
LHT (Lwoff, Horne et Tournier) retient 4 caractères objectifs de
classification des virus qui sont : la nature de l acide nucléique :
permettant de distinguer les virus à ADN des virus à ARN la symétrie de
la capside : hélicoïdale, cubique ou complexe. la présence ou l absence d
une enveloppe : virus enveloppé ou nu la taille du virion et de la
capside.
20
En 1975, un comité international de taxonomie des virus a dressé une
classification des virus en : - Famille (suffixe viridae) - Sous-famille
(suffixe virinae) - Genre (suffixe virus) Exemple: le virus de l'herpes
simplex" appartient à la famille des "herpesviridae", sous-famille ou
genre " herpesvirinae", espèce "herpes simplex"
21
Les virus peuvent être regroupés selon des critères épidémiologiques
exemple : virus entériques : infectent par ingestion : Rotavirus,
Réovirus, Picornavirus virus respiratoires : transmis par inhalation ou
par aérosols : Paramyxovirus virus oncogènes : transmis par contact
direct : Herpès virus, Papovavirus. Les arbovirus : transmis par piqûre d
insecte: Flavivirus
22
Initiation à la virologie Chapitre I : Généralités sur les virus
Transcription
1
Initiation à la virologie Chapitre I : Généralités sur les virus [
Objectifs du module Qu est-ce qu un virus? Comment les virus
évoluent-ils? Pourquoi tant de diversité parmi les virus? Table des
matières 1. Historique 2. Caractères généraux des virus 3. Structure de
la particule virale 4. Taxonomie 5. Cycle viral 6. Variation génétique
7. Quiz et tests 8. Bibliographie A la fin de ce module «Généralités sur
les virus», vous serez capable de Énumérer et expliquer les caractères
généraux des virus Nommer les différentes parties de la structure des
virus Expliquer l importance, dans la transmission, de la présence ou l
absence d une enveloppe Enumérer et expliquer brièvement les caractères
pris en compte dans la taxonomie des virus Donner des exemples de
différents «types» de virus, en fonction de leur classification Enumérer
et expliquer brièvement les différentes étapes générales du cycle viral
Montrer, par un exemple, les liens existant entre : - nature du génome
viral - mode d expression des gènes - réplication du génome Enumérer et
expliquer les différents types de variation génétique des virus et
donner un exemple de mutation ponctuelle, de recombinaison et de
réassortiment Expliquer la différence dans la fréquence de mutation des
virus à ARN et à ADN. Prérequis Bonnes connaissances en biologie
cellulaire et moléculaire Questions et réflexions Qu est-ce qui définit
la spécificité des virus pour certaines cellules? Quels mécanismes sont à
la base de la variabilité génétique des virus? Questions et réflexions
Qu est-ce qui définit la spécificité des virus pour certaines cellules?
Quels mécanismes sont à la base de la variabilité génétique des virus?
Comment a-t-on découvert les virus? Réalisation :
2
I. Généralités sur les virus 1. Historique Résumé Les maladies virales,
telles la variole et la rage, sont connues depuis la plus haute
antiquité. A la fin du XVIIIième siècle Edward Jenner développe
l'inoculation de "cowpox" ou variole bovine qui permet d offrir une
bonne protection contre la variole. Le nom de vaccination dérivé du mot
«vacca», vache, est appliqué par Louis Pasteur au siècle suivant au
vaccin contre la rage, obtenu par atténuation de matière infectieuse
passée sur des animaux. La première expérience indiquant l'implication
d'un agent ultrafiltrable, plus petit que les bactéries dans certaines
maladies infectieuses, fut la transmission de la mosaïque du tabac par
Dmitrii Ivanovski à partir de filtrats de plantes en Mais ce n'est que 6
ans plus tard que Martinus Beijerinck comprendra les conséquences de
cette observation en la répétant. Il parlera de «contagium vivum
fluidum». Rapidement à la fin du XIXe et au début du XXe siècle de
nombreux virus seront découverts chez les animaux et les humains. On
découvre aussi que certains virus peuvent infecter les bactéries. Ces
derniers seront appelés «bactériophages» par Félix d Hérelle. On
visualisera pour la première fois des virus par microscope électronique
en 1939 et après 1948 les techniques de cultures cellulaires permettront
l'isolement et la caractérisation de nouveaux virus. L année 1979 verra
la certification mondiale de l éradication de la variole par l OMS. C
est le premier grand triomphe de la médecine et plus particulièrement de
la vaccination. Lorsque le SIDA est décrit en 1980 il ne faudra que
trois ans pour découvrir son virus causal, le VIH. Les techniques
continuent à évoluer, l avancée la plus récente étant la mise au point
de la réaction de la polymérase en chaîne (PCR) par Kary Mullis en 1985
et de nouveaux virus continuent à être découverts chaque année Les virus
avant la virologie I.1.1. Ligne du temps 1985 Les maladies virales sont
connues depuis des millénaires. Déjà sous les babyloniens, on savait
que la rage se transmet par morsure du chien enragé. Une stèle
égyptienne nous montre un pharaon qui boitait, vraisemblablement touché
par la poliomyélite. Des tableaux du XVIième siècle représentent de
magnifiques fleurs qui en fait étaient atteintes de viroses provoquant
la marbrure des œillets ou les tulipes panachées. La variole, une
maladie entraînant une forte mortalité, a accompagné l homme depuis
longtemps et on en a retrouvé la trace sur les momies de l Egypte.
Depuis au moins le Xième siècle, on pratiquait la variolisation en Inde
et en Chine. L inoculation de matériel venant de pustules d un malade de
la variole à une personne saine entraînait une maladie réduite offrant
une protection lors de contacts ultérieurs. La mortalité de cette
pratique s élevait à 1-2%, alors que la variole tuait dans un quart des
cas. Cette pratique fut introduite en Angleterre par Lady Mary Wortley
Montague vers Edward Jenner et la vaccination A la fin du XVIIIième
siècle, Edward Jenner appliqua sur base de ses observations l
inoculation de cowpox, ou variole bovine, afin d améliorer la pratique
de la variolisation et offrir une bonne protection contre la variole
(publication en 1798). Il semble que cette pratique ait déjà été
sporadiquement appliquée à cette époque et certains en attribuent l
origine à un fermier du Dorset anglais, Benjamin Jesty, qui inocula sa
famille avec la «cowpox» vingt ans plus tôt. Le nom de vaccination
dérive du mot «vacca», 1721 Lady Mary Wortley Montague : introduction de
la variolisation en Europe (semble présente en Chine et au Japon depuis
le X e siècle) I.1.2.a. Tulipe panachée dans un bouquet, anomalie due à
une infection virale (à gauche) I.1.2.b. Atteinte par la poliomyélite,
stèle égyptienne de +/-1400 avant JC, Musée Carlsber, Copenhagen (à
droite) 1798 E. Jenner : vaccination contre la variole 1885 L. Pasteur :
vaccination contre la rage 1. Historique 1
3
I. Généralités sur les virus > 1. Historique vache, et fut introduit
par Louis Pasteur au siècle suivant. Pasteur et son disciple, Emile
Roux, découvrirent le principe de l atténuation et l appliquèrent au
développement d un vaccin contre la rage. En 1885, ils vaccinèrent le
jeune Alsacien, Joseph Meister, qui avait été mordu par un chien enragé
et introduirent ainsi la vaccination après exposition. 3. Découverte des
virus En 1884, le développement des bougies de Chamberland, qui
permettent d éliminer les bactéries d une solution, représente le
premier pas vers la découverte des virus. Adolf Mayer ( ) avait décrit
en détail une maladie des plants de tabac qu il appelle la mosaïque du
tabac. Il se rend compte que la maladie est infectieuse, car elle peut
être transmise par ce qu il croit être une bactérie. La première
expérience indiquant l implication d un agent ultrafiltrable plus petit
que les bactéries, fut la transmission de la mosaïque du tabac par
Dimitri Ivanovski ( ) à partir de filtrats de plantes en Cependant
Ivanovski maintiendra l explication bactérienne, sous forme de spores ou
de toxines, sans expliquer de façon correcte l expérience qu il avait
faite. Ce n est que 6 ans plus tard que Martinus Beijerinck ( )
comprendra les conséquences de cette observation en la répétant. Il
parlera de «contagium vivum fluidum». Le virus de la mosaïque du tabac
(TMV/VMT) restera un modèle important dans toutes les études
fondamentales sur les virus. En 1935, Wendell Stanley parviendra à
cristalliser le virus de la mosaïque du tabac (TMV/VMT), ce qui
permettra son analyse chimique et l année suivante Bawden et Pirie
décriront une structure alliant les protéines et l acide ribonucléique.
La même année que celle des expériences de M. Beijerinck (1898),
Friedrich Loeffler et Paul Frosch, tous deux élèves de Koch, découvrent
que l agent de la fièvre aphteuse du bétail est ultrafiltrable. Le
premier virus humain, l agent de la fièvre jaune, sera identifié en 1901
par Walter Reed, James Carroll et Jesse Lazear. Ce dernier mourra des
suites d une infection par le même virus. En 1908, Wilhelm Ellerman et
Olaf Bang décrivent que la «fowl leukosis», une leucémie de la volaille,
peut être transmise par un agent ultrafiltrable. La première tumeur
solide, le sarcome du poulet, due à un virus, sera décrite en 1911 par
Peyton Rous le virus du sarcome de Rous. Les études sur ce virus
mèneront bien plus tard, en 1976, à la découverte des oncogènes par D.
Stehelin, H. Varmus, J. Bishop et P. Vogt, d abord dans ce virus puis
dans des cellules. En 1915, Frederick Twort découvre des virus infectant
les bactéries, qui seront nommés «bactériophages» par Félix d Hérelle,
qui étudiait Shigella dysenteriae, en Une première découverte importante
sera celle de Max Schlesinger, qui en 1934 décrit que les
bactériophages sont composés à part égale de protéines et d acide
désoxyribonucléique. On visualisera pour la première fois des virus par
microscope électronique en 1939 (G. Kausche, P. Ankuch et H. Ruska) : il
s agira à nouveau du virus de la mosaïque du tabac (TMV/VMT) C.
Chamberland : mise au point du filtre bactérien avec bougie à porcelaine
1892 D. Ivanovsky : expériences indiquant un agent ultrafiltrable dans
la mosaïque du tabac 1898 M. Beijerinck : confirmation et interprétation
de l agent ultrafiltrable : contagium vivum fluidum 1898 F. Loeffler et
P. Frosh : agent de la fièvre aphteuse du bétail est ultrafiltrable
1901 W. Reed, J. Carroll, J. Lazear : découverte du premier virus
humain, celui de la fièvre jaune 1908 Wilhelm Ellerman et Olaf Bang :
fowl leukosis, une leucémie est transmise par un agent ultrafiltrable
1911 Peyton Rous : Rous sarcoma du poulet : description de la première
tumeur solide causée par un virus 1915 Frederick Twort : découverte des
virus des bactéries 1921 Félix d Hérelle : nomme «bactériophages» les
virus de Shigella dysenteriae 1935 W.M. Stanley : cristallisation du
virus de la mosaïque du tabac (TMV/MTV) 1939 invention du microscope
électronique et visualisation directe de virus (mosaïque du tabac) par
G. Kausche, P. Ankuch, H. Ruska 1948 et suivantes mise au point de
techniques de culture cellulaire Après 1948, les techniques de cultures
cellulaires permettront 1. Historique 2
4
I. Généralités sur les virus > 1. Historique l isolement et la
caractérisation de nouveaux virus. Ce sera l œuvre de divers groupes de
recherche et ce sera mis en application pour le virus de la poliomyélite
par le groupe de J. Enders. 4. Développements en virologie et par la
virologie James Watson et Francis Crick décriront la structure
hélicoïdale de l acide désoxyribonucléique (ADN) en 1953, en se basant
sur des travaux de Maurice Wilkins et surtout de Rosalind Franklin. Ils
recevront le prix Nobel en 1962 pour cette découverte sans R. Franklin,
décédée entre temps. R. Franklin élucidera également la structure
hélicoïdale et la liaison entre les capsomères et l ARN du virus de la
mosaïque du tabac (TMV/VMT) en 1955, et l année suivante Gierer et
Schramm démontreront l infectivité de l ARN du virus de la mosaïque du
tabac (TMV/VMT) J. Watson, F. Crick (M. Wilkins, R. Franklin):
description de la structure de l ADN 1955 Rosalind Franklin :
description de la structure hélicoïdale du virus de la mosaïque du tabac
et de l association ARNcapside Howard Temin et David Baltimore
décriront indépendamment l existence de la transcriptase inverse qui
transcrit l ARN en ADN en 1970 et recevront pour cette découverte le
prix Nobel en L année 1979 verra la certification mondiale de l
éradication de la variole par l OMS. C est le premier grand triomphe de
la médecine et plus particulièrement de la vaccination. Lorsque le SIDA
est décrit en 1980, les hypothèses les plus vraisemblables orientent les
chercheurs vers un virus. En 1983, Françoise Barré-Sinoussi, Luc
Montagnier et leur équipe de l Institut Pasteur de Paris isolent le LAV
(«lymphadenopathy associated virus»), la cause du SIDA, qui deviendra
après de longues controverses avec le groupe américain de Robert Gallo,
découvreur du HTLV-1, le virus de l immunodéficience humaine ou VIH. Une
avancée plus récente est la mise au point de la réaction de la
polymérase en chaîne (PCR) par Kary Mullis en Elle permet l
amplification de façon spécifique de quantités infimes d acides
nucléiques. Cette technique a révolutionné le diagnostic viral.
Actuellement, de nouveaux virus continuent à être découverts, comme par
exemple le virus de l hépatite C en 1989, le virus Nipah en 1999
(infection respiratoire du porc et encéphalite chez l homme), le
Metapneumovirus en 2001, le virus du SRAS (syndrome respiratoire aigu
sévère) en Howard Temin et David Baltimore décrivent indépendamment la
transcriptase inverse (Reverse transcriptase) et reçoivent le prix Nobel
en Certification de l éradication mondiale de la variole par la
vaccination 1983 F. Barré-Sinoussi, Montagnier et collaborateurs :
découverte du LAV qui deviendra le VIH 1985 Kary Mullis : description de
la PCR [ Sida/decouverte.htm ] 1. Historique 3
5
I. Généralités sur les virus > 1. Historique Prix Nobel en médecine,
physiologie ou en chimie dont le travail est issu de la virologie ou
qui ont eu une influence en virologie : 1946 [ chimie ] JH Northrop, WM
Stanley, JP Sumner : préparation à l état pur d enzymes et de protéines
virales (JHN, WMS), découverte de la cristallisation des enzymes (JPS) [
médecine ] M. Theiler : vaccin contre la fièvre jaune [ médecine ] JF
Enders, TH Weller, FC Robbins : croissance du virus de la poliomyélite
en culture cellulaire [ médecine-physiologie ] G Beadle, E L Tatum et J
Lederberg : découverte du rôle des gènes dans la synthèse des protéines
(GB et ELT) et la découverte de la recombinaison et l organisation du
matériel génétique chez les bactéries (JL) [ médecine ] FHC Crick, JD
Watson, MHF Wilkins : structure de la double hélice de l ADN [ médecine ]
F Jacob, A Lwoff, J. Monod : contrôle génétique de la synthèse d
enzymes et de virus (bactériophages) [ médecine ] P. Rous : découverte
des virus oncogènes [ médecine ] M Delbrück, AD Hershey, SE Luria :
mécanismes de réplication et structure génétique des virus [ médecine ] D
Baltimore, R Dulbecco, HM Temin : interactions entre virus oncogènes et
matériel génétique des cellules [ médecine ] BS Blumberg, DC Gajdusek :
nouveaux mécanismes de l origine et de la dissémination des maladies
infectieuses (virus de l hépatite B et Kuru) [ médecine ] W Arber, D
Nathans, H O Smith : découverte des enzymes de restriction et leur
application en génétique moléculaire [ chimie ] P. Berg, W. Gilbert, F.
Sanger : études fondamentales de la biochimie des acides nucléiques avec
attention particulière pour l ADN recombinant (PB) et contribution à la
détermination des séquences de base des acides nucléiques (WG, FS) [
chimie ] A. Klug : élucidation de la structure de nucléo-protéines
importantes en biologie, par microscopie électronique et
cristallographie [ médecine ] JM Bishop, HE Varmus : origine cellulaire
des oncogènes rétroviraux [ médecine ] RJ Roberts, PA Sharp : gènes
mosaïques (travail sur les virus, adéno et SV40) [ chimie ] KB Mullis, M
Smith : PCR (KBM) et mutagenèse dirigée (MS) [ médecine ] SB Prusiner :
les prions, nouveau principe biologique d infection. [ infos
complémentaires sur le site des prix Nobel : ] 1. Historique 4
6
I. Généralités sur les virus > 1. Historique 2006 [ médecine ] A.
Fire and G. Mello : Interférence ARN extinction génique par ARN double
brin [ médecine ] Harald zur Hauzen : travaux sur le cancer du col de l
utérus dû au papillomavirus. Françoise Barré-Sinoussi, Luc Montagnier :
découverte du virus du SIDA. 1. Historique 5
7
I. Généralités sur les virus 2. Caractères généraux des virus Résumé
Les virus sont des éléments réplicatifs beaucoup plus petits que les
bactéries et les plus grands sont à peine visibles au microscope
optique. Leur génome peut être composé soit d ARN, soit d ADN. Les virus
sont fortement dépendants du métabolisme cellulaire. Dans la cellule qu
ils infectent ils répliquent séparément leur génome et leurs composants
protéiques ; ceux-ci seront ensuite assemblés, donnant des milliers de
particules en une génération. Les virus reconnaitront spécifiquement un
ou quelques types de cellules et sont à cause de cela assez spécifiques d
organismes hôtes. 1. Les virus sont très petits La caractéristique
principale des virus, et à laquelle on doit leur découverte, est leur
capacité à traverser des filtres imperméables aux bactéries. Alors que
les plus gros virus infectant l homme, les Poxviridae, ont une taille
entre 250 et 300 nm, les plus petits, Parvoviridae, n ont que 20nm. La
taille n est cependant pas un critère absolu et les Mimivirus décrits en
2003 chez les amibes, Acantamoeba polyphaga, ont la taille de petites
bactéries comme les rickettsies (+/- 1µm). 2. Les virus se répliquent
Une autre caractéristique élémentaire des virus est le fait qu ils se
répliquent. Par exemple, l infection par le virus de la mosaïque du
tabac peut être propagée indéfiniment de plante à plante, même si l
inoculum est dilué à chaque passage. Ceci distingue les virus des
toxines qui perdent leur toxicité par dilution. I.2.1. Photos de virus
et d une bactérie en microscopie électronique avec respect des tailles
relatives Noyau 3. Chaque particule virale ne contient qu un seul type d
acide nucléique Les virus sont essentiellement constitués d une
molécule portant l information génétique. Celle-ci peut être présente
sous forme soit d ADN soit d ARN dans les particules virales. On
séparera ainsi les virus en fonction de leur composition ADN ou ARN.
Certains virus ont au cours de leur réplication un intermédiaire de leur
génome sous une forme différente : ainsi les rétrovirus qui sont des
virus à ARN seront rétrotranscrits en ADN dans la cellule hôte et c est
de cet ADN «proviral» que seront formés les nouveaux brins génomiques d
ARN. De façon similaire les Hepadnaviridae, comme le virus de l hépatite
B humain ou certains virus de plantes, sont des virus à ADN qui
passeront par un intermédiaire ARN pour former les nouveaux brins d ADN.
I.2.2. Infection d une cellule par un virus et production de nombreuses
particules virales 2. Caractères généraux des virus 6
8
I. Généralités sur les virus > 2. Caractères généraux des virus ARN
ARN ARN ARN ADN ADN I.2.3. Quelques illustrations schématiques de virus
4. Les virus sont des éléments réplicatifs assemblés à partir de leurs
composants Cette notion est bien illustrée par l expérience de E. Ellis
et M. Delbrück avec le bactériophage λ. (Voir aussi la partie sur le
cycle viral) Une suspension de bactériophages λ est mélangée à des
bactéries dans un rapport de 10/1. Durant l infection, on observe d
abord une phase au cours de laquelle aucun virus infectieux ne peut être
récupéré de la cellule infectée: en effet, lors de l infection, le
génome a été libéré de la capside (décapsidation). Il n y a donc plus de
virion complet, infectieux. Cette phase est appelée phase d éclipse.
Ensuite, le génome viral est transcrit et fournit les protéines codées
par le virus. Le génome est également répliqué pour donner lieu à de
nouvelles copies du génome viral. Ces génomes qui ont été répliqués s
associent avec les protéines structurales du virus (assemblage) pour
former de nouveaux virions infectieux. Au cours de cette phase, appelée
phase de maturation, de nouvelles particules virales infectieuses sont
donc assemblées dans la cellule, à partir de leurs composants.
Concentration virale (PFU X 10 8 ) Temps (min) Virions libérés Virus
cellulaire I.2.4. Courbe de croissance d un bactériophage après
infection de bactéries 1) Phase d éclipse (pas de virus infectieux
décelable) 2) Phase de maturation (assemblage intracellulaire de virus
avant relargage) 3) Phase de latence (pas de virus décelable dans le
milieu). Ceci contraste avec le cycle de réplication d une cellule ou d
une bactérie au cours duquel la cellule fille n est pas formée, de novo,
par un processus d assemblage de composants de la cellule mère, mais
est formée par scission de celle-ci. 5. Les virus sont strictement
dépendants du métabolisme d une cellule Le fait que les virus n aient
pas de ribosomes et doivent être assemblés à partir d éléments épars les
rend dépendants d un environnement favorable qui est celui d une
cellule. Ces cellules peuvent être de différents types, bactéries,
algues, plantes, animaux, 2. Caractères généraux des virus 7
9
I. Généralités sur les virus > 2. Caractères généraux des virus et
se mettront en quelque sorte au service du virus. Il est donc évident
que les virus ne peuvent pas se répliquer dans un milieu amorphe, comme
un bouillon de culture bactériologique. Certaines bactéries sont
également intracellulaires, mais contrairement aux virus elles disposent
de la plupart des éléments nécessaires à leur métabolisme et à leur
réplication, particulièrement de ribosomes. 6. Les virus sont
spécifiques de cellules et d organismes Tous les organismes vivants sont
susceptibles d être infectés par des virus, mais ce ne sont pas les
mêmes virus qui infectent les différents organismes. Ainsi les virus des
plantes, n infecteront généralement pas les animaux, et les virus d une
espèce de plante n infecteront pas nécessairement pas d autres espèces
de plantes. Cette barrière d espèce n est pas absolue et on voit que par
exemple certains animaux peuvent partager des virus avec les humains et
entre eux. A l intérieur d un organisme, les virus seront sélectifs de
certains types de cellules. Cette spécificité est due en grande partie
aux récepteurs spécifiques de surface des cellules qui permettent la
fixation et l entrée des virus. Ainsi les virus du SIDA reconnaissent
certaines cellules du système immunitaire, portant à leur surface la
molécule CD4. M. plasmique Matrice Glycoprotéines (Antirécepteurs)
Enveloppe Récepteur Nucléocapside Photo : Sougrat et al. doi :
/journal.ppat I.2.5. Reconnaissance spécifique de cellules par les virus
: interaction virusrécepteur. 2. Caractères généraux des virus 8
10
Généralités sur les virus 3. Structure de la particule virale Résumé L
étude de la structure virale a permis de mieux comprendre les virus.
Cette partie du site explique comment ces particules sont constituées et
quels sont les différents types de particules répertoriées. Des
exemples de virus sont présentés sous forme de micrographies
électroniques et de schémas. L étude de la structure virale a permis de
mieux comprendre les virus et leur fonctionnement. Ainsi, en connaissant
la manière dont le virion est construit, on comprend mieux plusieurs
étapes essentielles du cycle viral, comme l attachement, la pénétration,
la décapsidation, ou encore l assemblage et la sortie du virus. Outre
les fonctions liées à l attachement, la pénétration ou la sortie du
virus, la capside virale assure sans doute une fonction de protection du
virus, notamment dans le cas de virus transmis sous forme d aérosols
(virus de la grippe) ou de manière mécanique aux plantes (virus de la
mosaïque du tabac). Ces dernières années, on s est aussi aperçu que la
capside pouvait être une structure dynamique. La connaissance précise de
la structure virale suscite un intérêt majeur dans le cadre de la
recherche de vaccins ou encore dans le domaine des nanotechnologies :
quoi de plus fascinant que la capacité du virus à encapsider de manière
spécifique une molécule d acide nucléique, dans l environnement complexe
d une cellule! Ces questions ont d ailleurs passionné des chercheurs
comme Crick et Watson ou Klug, qui à l aide de techniques comme la
diffraction des rayons X ou la microscopie électronique, sont parvenus à
décrypter l architecture de nombreux virus connus et la manière dont
ceux-ci s assemblent. Emergence des connaissances sur la structure des
virus s Pour en savoir + [ D une manière systématique, le virus est
composé d un génome et d une capside, une coque qui entoure l acide
nucléique viral. Cette capside est constituée par l assemblage de
sous-unités protéiques répétitives parfois appelées capsomères. L
ensemble formé par la capside et l acide nucléique viral est appelé
nucléocapside. La microscopie électronique a permis la mise en évidence
de deux grands types de structures capsidiales : des particules
allongées et des particules sphériques. Outre la capside et l acide
nucléique viral, certains virus sont entourés d une enveloppe de nature
lipidique, parfois appelée peplos (manteau) : on parle alors de virus
«enveloppés». Par contre, en l absence d enveloppe, on évoque des virus
«nus» Structure de la particule virale 9
11
I. Généralités sur les virus > 3. Structure de la particule virale
1. Composants du virion 1.1. Génome viral Un virus est habituellement
constitué d un génome composé d un ou plusieurs brins d acide
désoxyribonucléique ou ribonucléique, sous forme linéaire ou circulaire.
On distingue des ARN et ADN simple brin ou double brin, des ARN de
polarité positive ou négative ou encore ambisens. Les ARN viraux peuvent
être coiffés (Figure I.3.1), associés à une protéine protectrice de
manière covalente, se terminer par une séquence polyadénylée ou encore
par une extrémité en pseudo-arnt comportant un pseudonœud (Figure
I.3.2). 7mG Base Base etc I.3.1. Structure de la coiffe des ARN La
coiffe est composée d une 7-méthylguanosine liée à l extrémité de l ARN
par un lien 5-5 triphosphate ACCA-aa ACCA-aa I.3.2. Exemple d extrémité
en pseudo- ARNt comportant un pseudo-noeud 1.2. Protéines de capside Les
protéines de capside sont des protéines remarquables! Elles sont
capables de polymériser par auto-assemblage pour former ces structures
complexes que sont les capsides virales. Dans certains cas, elles
peuvent aussi interagir de manière spécifique avec les acides nucléiques
d origine virale. Certaines protéines virales de capside ont ainsi été
étudiées en détail, comme la protéine de capside du VMT-TMV. Les
protéines types des virus icosaédriques possèdent une structure
caractéristique, qui consiste en 150 à 200 acides aminés arrangés en
huit feuillets beta anti-parallèles pour former une structure
«trapézoïdale» ou tonneau (Figure I.3.3). I.3.3. Exemple de structure
type de protéine de capside Elle est constituée de 150 à 200 acides
aminés arrangés en huit feuillets bêta anti-parallèles pour former une
structure «trapézoïdale» ou tonneau Structure de la particule virale 10
12
I. Généralités sur les virus > 3. Structure de la particule virale
1.3. Protéine de matrice Certains virus comme les Retrovirus possèdent
des protéines de matrice qui permettent la liaison entre la
nucléocapside et l enveloppe, via un domaine d ancrage transmembranaire.
Ces protéines ne sont généralement pas glycosylées. Par contre, elles
contribuent souvent d une manière significative à la masse de la
particule virale. I.3.4. Micrographie électronique de rétrovirus. A
droite : représentation schématique Chez les Herpesviridae les protéines
situées entre la membrane et la capside sont appelées tégument. I.3.5.
Micrographie électronique d herpèsvirus 1.4. Enveloppes virales La
plupart des virus de végétaux sont des virus nus, c està-dire non
enveloppés, à l exception des Rhabdovirus et des Tospovirus. Sans doute
peut-on expliquer cela par la différence notable que constitue la paroi
des cellules végétales en comparaison des cellules animales. Par contre,
de nombreux virus d animaux ou d insectes ont une structure capsidiale
enveloppée. Les bactériophages quant à eux, peuvent être nus, enveloppés
ou bien avoir une membrane à l intérieur de la capside, enveloppant
ainsi le génome (cas des Tectiviridae). L enveloppe joue un rôle capital
dans l attachement du virus sur la cellule-cible, par l entremise de
glycoprotéines membranaires spécifiques de récepteurs cellulaires. Un
Structure de la particule virale 11
13
I. Généralités sur les virus > 3. Structure de la particule virale
exemple typique de glycoprotéine membranaire est l hémagglutinine du
virus Influenza. L enveloppe virale est hérissée de glycoprotéines d
origine virale, parfois appelées spicules (Figure 1.3.6). Certaines d
entre-elles possèdent un domaine d ancrage transmembranaire, et sont
souvent fortement glycosylées sur leur extrémité extra-virale. Parfois,
le poids de la glycoprotéine est constitué à plus de 75% d hydrates de
carbone. Ces protéines constituent généralement des antigènes
remarquables, tout en exerçant plusieurs fonctions : ainsi, l
hémagglutinine sert d éliciteur (liaison à un récepteur cellulaire) et
permet la fusion membranaire. Les propriétés de liaison aux hydrates de
carbone sont exploitées dans le test d hémagglutination et d inhibition
de l hémagglutination. Spicules M2 L enveloppe virale permet souvent
aussi l initiation de l infection, en permettant la délivrance de la
nucléocapside au niveau du cytoplasme cellulaire. Dans l autre sens, le
bourgeonnement permet la sortie du virus de la cellule sans provoquer la
lyse complète de celle-ci, en permettant ainsi d éviter de soumettre l
hôte à une pression trop élevée. Les enveloppes virales comportent aussi
des protéines de transport membranaires, comprennant plusieurs domaines
hydrophobes transmembranaires. Ces protéines assurent les échanges
entre le virion et l extérieur et jouent un rôle essentiel dans la
maturation biochimique des particules virales. La protéine M2 du virus
Influenza est un exemple de ce type de protéines (Figure I.3.6). I.3.6.
Schéma d un virus de la grippe avec glycoprotéines formant des spicules
et les protéines M2 formant des canaux transmembranaires Anti-récepteurs
L enveloppe est le support pour les déterminants de la reconnaissance
virus-cellule hôte chez les virus enveloppés. Ces glycoprotéines
(spicules) permettent au virus de reconnaître la cellule-cible, par l
entremise d un récepteur cellulaire et sont dès lors parfois appelés
anti-récepteurs. On connaît maintenant de mieux en mieux les récepteurs
cellulaires et leur anti-récepteur viral. On a ainsi pu décrire des
super-familles ou groupes de récepteurs caractéristiques. Matrice M.
plasmique Glycoprotéines (Antirécepteurs) Enveloppe Détail membrane +
glycoprotéine gp Membrane plasmique Récepteur Nucléocapside Endosome
Récepteurs Membrane nucléaire Noyau NB : la cellule devrait être
proportionnellement plus grande I.3.7. Schéma montrant l enveloppe, l
anti-récepteur viral et les récepteurs cellulaires correspondants
Structure de la particule virale 12
14
I. Généralités sur les virus > 3. Structure de la particule virale
2. Virus à symétrie hélicoïdale Deux grands types de structure virale
ont été mis en évidence : les virus allongés, à structure hélicoïdale,
soit nus ou enveloppés et les virus quasi-sphériques, à structure
icosaédrique Virus nus à symétrie hélicoïdale Les virus allongés
présentent donc des particules de symétrie hélicoïdale. Lorsque la
capside de ce type de virus n est pas enveloppée, on parle de virus
«nus». Il s agit alors essentiellement de virus de plantes et de
quelques bactériophages. Ces virus peuvent encapsider un acide nucléique
dont la taille n est pas limitée a priori. Le virus dont la symétrie
hélicoïdale est le mieux connu est le virus de la mosaïque du tabac
(VMT- TMV) (Figure I.3.8). Comment se forme la capside d un virus comme
le VMT- TMV? s Pour en savoir + [ I.3.8. Micrographie électronique du
virus de la mosaïque du tabac Au dessus : schéma d une particule virale
2.2. Virus enveloppés à symétrie hélicoïdale D autres virus qui
présentent une symétrie hélicoïdale forment des particules allongées
mais «flexueuses». Dans ce cas, les interactions protéine-protéine sont
moins fortes que dans le cas des virus rigides. Le virus X ou Y de la
pomme de terre (Potato virus X - PVX, Potato virus Y- PVY) sont des
exemples de ce type de virus. Plusieurs virus présentent une symétrie
hélicoïdale tout en étant enveloppés, dont tous les virus à symétrie
hélicoïdale animaux et humains. Les myxovirus (Orthomyxovirus et
Paramyxovirus) et les Rhabdovirus sont les principaux virus qui
présentent cette forme structurale particulière. L acide nucléique viral
est entouré d une capside pour former une nucléocapside flexueuse,
enroulée de manière I Micrographie électronique de potyvirus. Notez la
forme allongée et flexueuse des particules virales Structure de la
particule virale 13
15
I. Généralités sur les virus > 3. Structure de la particule virale
plus ou moins régulière dans le virion dont l enveloppe est constituée
de protéines glycosylées et de lipides. Le virus de la stomatite
vésiculeuse (Vesicular stomatitis Indiana virus, VSIV), le virus de la
rage (Rabies virus, RABV) ou encore le virus de la mosaïque de la
luzerne (Alfafa mosaic virus, VML-AMV) (Figure I.3.13) présentent une
structure en forme de balles de fusil (bullet shape) caractéristique.
Une protéine majeure, la protéine N, entoure l acide ribonucléique
viral. Une protéine de matrice permet le lien entre cette nucléocapside
et l enveloppe englobant les spicules glycoprotéiques. I Micrographie
électronique d une particule de rhabdovirus. Notez la forme en balle de
fusil a b c Polymerase ARN I Schéma type d un rhabdovirus (à droite :
coupe transversale) a. Glycoprotéine b. Phosphoprotéine c.
Nucléoprotéine Le virus de la grippe (Influenza virus) (Figure I.3.15)
possède une architecture complexe, comportant jusqu à huit
nucléocapsides distinctes au sein d une enveloppe lipoprotéique
complexe, hérissée de spicules constituées de deux glycoprotéines d
origine virale, l hémagglutinine et la neuraminidase, qui jouent un rôle
important comme déterminants antigéniques (Figure I.3.16). I
Micrographie électronique de virus de la grippe Structure de la
particule virale 14
16
I. Généralités sur les virus > 3. Structure de la particule virale
Schéma de la particule virale a b c d I a. Schéma d une nucléocapside du
virus de la grippe b. Représentation simplifiée de la neuraminidase c.
Représentation simplifiée de l hémagglutinine d. Représentation
simplifiée de la protéine M2 3. Virus à symétrie icosaédrique L
architecture des petits virus de forme sphérique a longtemps intrigué
les scientifiques, car elle pose une série de questions intéressantes :
comment un virus dont le génome est parfois limité à quelques milliers
de bases nucléotidiques est-il capable de produire une capside de nature
complexe, composée de plusieurs centaines de protéines? Comment les
sous-unités protéiques sont-elles capables d interagir entre-elles?
Quelle est la taille de l acide nucléique qui peut être encapsidé dans
ce type de structure? Il est possible d arranger des sous-unités
protéiques symétriquement identiques pour créer une structure
quasi-sphérique. En théorie, il est possible de construire ainsi un
tétraèdre (quatre faces triangulaires), un cube (six faces carrées), un
octaèdre (huit faces triangulaires), un dodecaèdre (12 faces
pentagonales) et un icosaèdre, une forme quasi-sphérique qui comporte 20
faces triangulaires (Figure I.3.17). Cette structure correspond aux
données obtenues début des années soixante pour une série de petits
virus d apparence sphérique. Il est plus économique pour le virus d
encapsider son génome dans une capside formée de plusieurs sous-unités
identiques répétées, qu en utilisant moins de sous-unités différentes
mais plus larges. Il est d ailleurs improbable qu un tétraèdre puisse
contenir le génome d un virus entier, et si même un virus réussissait un
tel tour de force, il est probable que la capside ainsi créée ne
remplirait pas son rôle premier : protéger le génome viral! Il est aussi
important de souligner que la taille du génome qui peut 5 z 2 x I
Icosaèdre, forme géométrique formée de 20 triangles équilatéraux. Notez
les axes de symétrie d ordre 2, 3 et y Structure de la particule virale
15
17
I. Généralités sur les virus > 3. Structure de la particule virale
être encapsidé dans un virus de type icosaédrique est limitée par
rapport aux virus à capsides hélicoïdales, en principe de longueur
illimitée L icosaèdre est un polyèdre régulier ayant trois axes de
symétrie, 12 sommets, 20 faces qui sont des triangles équilatéraux et 30
arêtes (Figure I.3.17). Pour un virus donné, le nombre de protéines
nécessaires à l assemblage d une capside icosaédrique est indiqué par le
nombre de triangulation T il faut T X 60 protéines pour construire la
capside. Dans le cas des plus petits virus connus, comme le phage ø174
(Microviridae), le nombre T est égal à 1 (Figure I.3.18). I
Représentation schématique d un virus T=1 I Structure 3D de la capside
du Rhinovirus humain 14. Trois protéines sont visibles en surface de la
capside: VP1 en bleu, VP2 en rouge et VP3 en vert. Le nombre de
triangulation T et la théorie de quasi-équivalence s Pour en savoir + [
Un examen attentif des micrographies électroniques montre que le nombre
et la quantité de structures apparentes en surface des virions souvent
ne correspond pas à un multiple de 60. On s aperçoit ainsi que les
protéines à la surface de la capside ne sont pas nécessairement
regroupées au niveau des triangles équilatéraux qui forment le
pseudo-icosaèdre, mais peuvent être distribuées d une manière
différente. On nomme ces groupes de protéines des capsomères.
Illustration fournie par Jean-Yves Sgro, d après la structure déterminée
par Arnold, E., Rossmann, M.G. (1988) Acta Crystallogr.,Sect.A 44:
Données de la banque PDB: 4RHV Voir aussi le site web sur la structure
des virus: viruslist.php Structure de la particule virale 16
18
I. Généralités sur les virus > 3. Structure de la particule virale
4. Virus à architecture complexe Un certain nombre de virus élaborent
leur capside d une manière qui ne correspond pas aux standards
hélicoïdaux ou icosaédriques. Par exemple, les phages de la série T
montrent une structure de nature binaire, impliquant à la fois des
éléments de nature hélicoïdale et icosaédrique (Figure I.3.20). Tête
contenant l'adn Gaine hélicoïdale contractile Fibres Plateau de base I
Représentation du bactériophage T4 3. Structure de la particule virale
17
19
I. Généralités sur les virus 4. Taxonomie Résumé Quels critères
utiliser pour distinguer les virus? Essentiellement basée sur le type de
génome viral, la stratégie réplicative ou la structure de la particule,
la taxonomie des virus occupe une place particulière. Le concept d
espèce virale, en l absence de reproduction sexuée, est tout à fait
spécifique. Cette partie donne aussi accès aux ressources qui permettent
de connaître le nom d un virus donné, comme la base de données de l
International Committee for Taxonomy of Viruses (ICTV). La systématique
est l étude des types et de la diversité des organismes et des relations
qui existent entre ceux-ci. Cette discipline fondamentale brasse à la
fois la classification des organismes ou taxonomie, la nomenclature
utilisée pour leur dénomination et les analyses liées à l étude de l
évolution des organismes et leur phylogénie. Il est toutefois
communément admis que l origine des virus est probablement multiple, et
qu en outre, les multiples recombinaisons et réassortiments entre
génomes viraux impliquent l existence d organismes chimériques et de
génomes polyphyléthiques Pourquoi utiliser la taxonomie? Sur un plan
scientifique, il est capital de bien s entendre sur la dénomination des
virus. La classification des virus est néanmoins originale par rapport à
la nomenclature binomiale latine utilisée habituellement pour les
organismes vivants. Pratiquement, la nécessité de diviser le monde des
virus en entités facilement identifiables et acceptées universellement
est la justification pour le développement d un système de
classification. Initié en 1966 lors d un congrès à Moscou, un comité à
ainsi été mis en place au sein de la division virologie de l Union
Internationale des Sociétés de Microbiologie (ICTV, International
Committee for Taxonomy of Viruses) dont la tâche est de proposer un
schéma taxonomique pour tous les virus, aussi bien d animaux (vertébrés,
invertébrés, protozoaires), plantes, algues, champignons, bactéries 2.
Quels critères utiliser pour distinguer les virus? Les premiers critères
pour distinguer les virus ont d abord été des critères cliniques ou
pathologiques (par exemple, virus de la mosaïque du tabac dénommé en
fonction de la maladie produite), ainsi que des éléments de nature
écologique ou liés au mode de transmission et au vecteur. Ces éléments
sont bien entendus toujours utilisés, mais ces regroupements
fonctionnels que l on peut utiliser pour des raisons pratiques ne sont
pas pris en compte dans la taxonomie proprement dite des virus (exemple :
les hépatites, dues à des virus fort différents les uns des autres).
Avec l essor de la microscopie électronique, la morphologie des
particules virales s est ensuite implantée comme le premier critère
utilisé. Bien que la plupart des virus aient pu être observés en
microscopie, d autres éléments ont vite été pris en compte, comme la
stabilité (à différents ph, détergents, températures, ) ou encore l
antigénicité. I.4.1. Microscope électronique 1. généralités sur les
virus 4.Taxonomie 18
20
I. Généralités sur les virus > 4. Taxonomie Mais aujourd hui, les
critères essentiels utilisés en taxonomie sont : - Le type de génome
viral et son organisation - La stratégie de réplication virale (voir
tableau ci-dessous) - La structure de la particule virale ARN ARN ARN
ADN ADN ARN I.4.2. Exemples schématisés de particules virales La plus
pratique des classifications est probablement celle basée sur le type d
acide nucléique (ADN ou ARN) et son mode d expression. 3. La
classification de Baltimore Cette classification, utilisée aujourd hui
comme base par l ICTV, a été proposée initialement par David Baltimore,
lauréat du prix Nobel de médecine en Tableau I.4.3 : Classification par
type de génome Virus à ADN Groupe I - Virus à ADN à double brin Groupe
II - Virus à ADN à simple brin Virus à ARN Groupe III - Virus à ARN à
double brin Groupe IV - virus à ARN simple brin à polarité positive
(Virus (+)ssarn ou de type ARN messager) Groupe V - virus à ARN simple
brin à polarité négative Virus à ADN ou à ARN à transcription inverse
Groupe VI - rétrovirus à ARN simple brin Groupe VII - rétrovirus à ADN
double brin I.4.3. Présente la classification proposée par Baltimore 1.
généralités sur les virus 4.Taxonomie 19
Enseignement de Virologie (part. 2) Pr. Y. BAKRI Plan du cours
Transcription
1
Université Mohammed V-Agdal Département de Biologie Faculté des
Sciences Filière SVI Semestre 4 Année Universitaire : Module optionnel:
Biologie Humaine (M 16.1) Elément : Parasitologie - Virologie A-
Contraction et progression de l infection virale 1- Voies d entrée et
sortie des virus 2- Tropisme cellulaire et tissulaire des Virus 3-
Progression de l infection virale B- Immunité antivirale Enseignement de
Virologie (part. 2) Pr. Y. BAKRI Plan du cours Chapitre I : Virus et
Immunité 1- Obstacles à l entrée virale et la réplication précoce
(Moyens de défense non spécifiques) a- Mécanismes de défense précédant l
infection (Inhibiteurs Non spécifiques, Phagocytose et activation des
phagocytes, Cellules NK) b- Mécanismes de défense induits par l
infection (Fièvre, Inflammation, Interférence virale et Interféron) 2-
Réponse immunitaire spécifique (Immunité adaptative) a- Facteurs
influençant la réponse immune spécifique (Antigènes viraux, propagation
virale, Localisation virale) b- Activation virale de l immunité
(Immunité humorale, Immunité à médiation cellulaire) Chapitre II : Virus
et cancers Chapitre III : Virus et traitements
2
A- Contraction et progression de l infection virale 1- Voies d entrée
et sortie des virus (1) infection des cellules dans une de ces surfaces :
peau, la muqueuse respiratoire, digestive tractus génital, et
conjonctive. (2) traverser la surface, * par traumatisme : injection,
tatouage, piercing, transfusion / transplantation (hépatite B et C, CMV,
EBV, VIH) * par morsure d un animal ou d un insecte (togavirus,
flavivirus, réovirus, bunyavirus) (3) par transmission congénitale (des
parents). Sortie Entrée et sortie Conjounctive Nez Bouche tramatisme
seins Lésion de peau Voies respiratoires Insecte Seringue Tractus
digestif Voies urinaire Anus Tractus génital Figure 1. Surfaces du corps
utilisées par les virus.
3
Tableau 1. Voies d entrée de certains virus Voie d entrée Exemples de
virus ou famille de virus PEAU Petite brèche de la peau ou injection
Virus de l hépatite B et C, VIH, VHS, VEB, CMV Morsure d insecte Morsure
d animal Flavivirus, Réovirus (virus de la fièvre du Tic du colorado)
Virus de la rage Voie Génitale Virus de l hépatite B et C, VIH, VHS,
Pappillomavirus Voie respiratoire Virus de l influenza Tractus digestif
Orale Voie intestinale EBV, CMV, VHS Réovirus, Adénovirus, Enterovirus,
Virus de l hépatite A, virus de la poliomyélite Voie Oculaire VHS, Virus
de la vaccine Excrétion dans les urines CMV, Virus de l hépatite B,
virus de la rubéole.
4
2- Tropisme cellulaire et tissulaire des Virus Les virus ont une
affinité pour des tissus spécifiques (tropisme tissulaire), déterminé
par : * susceptibilité sélective des cellules * des barrières physiques *
température et PH local Virus neurotropes : Les poliovirus (cellules
nerveuses) Virus mucotropes : tractus respiratoire; Les Rhinovirus
adaptés aux faibles T et PH, fortes tensions d oxygène (rougeole,
grippe) Virus enteroptropes : l intestin, Entérovirus résistent aux
enzymes digestives, bile et l acide. Virus hépatotropes : (A, B, C, D,
E) infectent les cellules du foie. Virus adénotropes : le VEB
(mononucléose infectieuse) certaines tumeurs (carcinome du nasopharynx,
lymphome B). Virus épidermotropes : Herpès : cellules épithéliales, HPV :
cellules de la paroi utérine. Les récepteurs cellulaires : virus
rabique (rage) utilise le récepteur de l acétylcholine sur les neurones.
VHB ( récepteur de l albumine sur cellules du foie). VEB (CD21 sur les
lymphocytes B) VIH (CD4 sur les lymphocytes T)
5
3- Progression de l infection virale Dans le déroulement de l'infection
virale, il existe trois phases: - période de latence, durée variable,
l'acide nucléique du virus est incorporé dans la cellule sans lésion
morphologique visible. - période de stimulation, * augmentation du
métabolisme cellulaire (accroissement des synthèses d'adn et de
protéines). Propagation virale et/ou développement de tumeurs (HPV et
cancer du col utérin; EBV et carcinome naso-pharyngien). - l'effet
cytopathogène virus aboutit à des lésions dont la forme et le siège sont
évocateurs du diagnostic (herpès).
6
B- Immunité antivirale 1- Obstacles à l entrée virale et la réplication
précoce (Moyens de défense non spécifiques) a- Mécanismes de défense
précédant l infection a-1- Barrières Anatomiques À la surface de l
organisme, Cellules kératinisées de l épiderme n ont pas de récepteurs
donc résistent à la pénétration des virus sauf en cas de lésion (morsure
animale: virus rabique; piqûre d insecte: togaviruses). A la surface
des muqueuses, la couche de mucus piège les virus et ensuite les
éliminent en les excrétant. À l intérieur de l organisme, les barrières
anatomiques formées par la couche des cellules endothéliales qui
séparent les tissus du sang (ex : barrière hémato-meningée, placentaire
et pulmonaire). a-2- Inhibiteurs Non spécifiques Un grand nombre d
inhibiteurs viraux existent naturellement dans les fluides corporels et
les tissus. (lipides, polysaccharides, protéines, lipoprotéines, et
glycoprotéines).
7
+ Inhibiteurs bloquant le récepteur du virus sur la cellule +
Inhibiteurs de l attachement du virus aux cellules + Inhibiteurs
éliminant le virus : * les défensines : peptides anti-microbiens de 29 à
47 acides aminés (cellules épithéliales et les neutrophiles). Ex:
défensines cationiques induisent la formation de pores dans les
membranes riches en phospholipides anioniques (chez des virus
enveloppés). + Inhibiteurs de la réplication virale : * Le domaine
nucléaire 10 (ND10) : complexe de protéines qui réduisent ou bloquent la
réplication du génome viral dans la cellule. + Inactivation des virus :
l acide, la bile, et les enzymes du tractus gastro-intestinal
inactivent un grand nombre de virus.
8
a-4 Phagocytose * Les macrophages et les granulocytes réduisent la
virémie (taux de virus dans l organisme) en éliminant les virus par le
mécanisme de phagocytose. * Tous les virus ne sont pas phagocytés,
certains sont phagocytés mais peuvent ne pas être inactivés (VIH dans
les macrophages.; CMV dans les granulocytes). En général les macrophages
sont plus efficaces contre les virus que les granulocytes. Devenir
Destruction du virus Destruction Exemples Virus de l influenza VHS
Survie du virus persistance VIH Multiplication du virus multiplication
VIH VHS Figure 2. Scénarios possibles après phagocytose de virus.
9
b- Mécanismes de défense induits par l infection b-1 Fièvre * La fièvre
est induite durant l infection virale par des pyrogènes différents
indépendamment les un des autres : L IL-1, l IL-6, les interférons, la
prostaglandine E2, et le TNF. * Une simple augmentation de 37 C à 38 C
peut induire une inhibition importante de la réplication virale. les
virus qui répliquent le mieux au cours de la fièvre sont souvent les
plus virulents, ceux qui répliquent le moins à ces températures sont les
moins virulents (développement des vaccins à base de virus vivants). *
la fièvre augmente aussi la génération de lymphocytes T cytotoxiques. %
réduction de la mortalité antisérum Température élevée Jours de
traitement 4 Figure 3. Protection de la souris par une élévation de la
température 38 C et un antisérum administré avant et après infection
intracerebrale avec un picornavirus.
10
b-2 Inflammation L inflammation induite par l infection virale active
plusieurs voies métaboliques et physico-chimiques qui interfèrent avec
la multiplication virale. Les composantes majeures du processus
inflammatoire : altérations circulatoires, œdème et l accumulation des
leucocytes et des prostaglandines élévation locale de la température
diminution de la tension en oxygène réduction de la production d ATP.
augmentation de la glycolyse anaérobique augmentation du CO2 et des
acides organiques réplication virale b-3 Interférence virale et
Interféron Interférence virale diminution du ph dans les tissus
Généralement l infection par un virus rend les cellules hôtes
résistantes à d autres virus. * compétition pour le récepteur cellulaire
ou le contrôle de la machinerie biosynthétique en général.
11
Interféron C est des cytokines secrétée par des effecteurs
immunologiques et réagissent avec les cellules non infectées et les rend
résistantes à l infection. augmente la capacité de destruction des
virus lgranulocytes, macrophages, NK, LTc L interféron Stimule la
réponse immune humorale stimule l expression de récepteurs membranaires
(récepteurs aux cytokines) Taux d Anticorps, de virus ou d interféron
Défenses non spécifiques Fièvre de l influenza Virus Interféron et
autres défenses non spécifiques Défenses spécifiques Anticorps
+effecteurs cellulaires Jours après exposition au virus Figure 4.
Production de virus d interféron et d anticorps durant l infection par
le virus de l influenza chez l Homme. Les défenses non spécifiques
barrières anatomiques, inhibiteurs, phagocytose, la fièvre, inflammation
et interféron. Les défenses spécifiques production d anticorps;
effecteurs celulaires.
12
* Types d interférons produits Trois types d interférons existent
(alpha, bêta, et gamma) de poids moléculaire allant de 16,000 à 45,000.
Ces différents interférons sont induits par différents stimuli.
Inducteur Cellules répondant Interféron Acides nucléiques viraux
Cellules épithéliales fibroblastes IFN-β Cellules infectées par virus
Cellule dendritique IFN-α Antigènes viraux macrophage IFN-γ Lymphocyte T
sensibilisé + CPA Figure 5. Induction de la production des 3 types d
interféron. Le système d interféron est non spécifique car : (1)
différents virus peuvent induire le même type d interférons. (2) le même
type d interférons peut inhiber différent virus.
13
* Mécanismes d action L interféron n inactive pas directement les
virus. Ils prévient la réplication virale dans les cellules de l
entourage en interagissant avec des récepteurs spécifiques à leurs
surfaces pour induire l expression des gènes cellulaires qui codent pour
les protéines anti-virales Inducteurs Cellule productrice Acides
nucléiques viraux PAV E Cellules infectées par virus Antigènes viraux A B
C IFN D IFN Transfert d activation PAV G Cellule activée PAV F E Figure
6. Induction, production et action de l interféron (A) Les agents
inducteurs induisent l interféron. (B) Production d ARNm de l
interferon. (C) l ARNm est traduit en protéine. (D) l IFN est secreté
dans le milieu extracellulaire (E) l IFN réagit avec les récepteurs
cellulaire. (F) l IFN induit l expression de protéine antivirale (PAV).
(G) Les cellules activées stimulent les cellules à leur contact à
produire la PAV.
14
Les protéines antivirales inhibent la multiplication virale en inhibant
le cycle viral à différents niveaux Virus à ADN Virus à ARN retrovirus
autres Décapsidation transcription ARNm Inhibition de la transcription
(synthèse d ARNm) Inhibition de la traduction (d ARNviral) traduction
protéines Golgi Inhibition des modifications des protéines
(glycosylation) libération glycoprotéines Inhibition de la maturation et
du bourgeonnement de la particule virale (maturation des
glycoprotéines) Figure 7. Méchanismes antiviraux de l interféron b-4
Cellules NK : Les NK reconnaissent non spécifiquement des cellules
infectées et les lysent, leur activité cytotoxique non spécifique est
augmentées par l IFN-γ et l IL-2 secrétés par les LT. Les NK peuvent
produire l interféron lorsqu elles sont stimulées par le virus ou par
les cellules infectées.
15
2- Réponse immunitaire spécifique (Immunité adaptative) a- Facteurs
influençant la réponse immune spécifique a-1- Antigènes viraux : Le
système immunitaire est activé lorsque les antigènes apparaissent dans
les fluides extracellulaires ou à la surface cellulaire. 3 cas de
figures : Infection cytolytique aigue majorité des virus enveloppés
(Herpes virus, réovirus) L immunité à médiation cellulaire contrôle la
propagation locale de ce type d infection. Infections persistantes Les
particules virales sont libérées de manière continue et les cellules
expriment les antigènes viraux à leur surface mais ne sont pas détruites
par l infection. cas de certains virus à ARN (retrovirus). Les virus à
ADN n induisent pas d infection persistante.
16
Infections latentes Les cellules infectées expriment les antigènes
viraux à leur surface. Plusieurs mois ou années le virus peut être
réactivé dans les cellules et induire la maladie (comme le cas de l
Herpes dans le système nerveux) les cellules qui sont infectées et qui n
expriment pas les antigènes viraux ne sont pas reconnues par le système
immunitaire. a-2- propagation virale : L infection virale induit une
réponse immune selon le mode de propagation virale. (1) Propagation
locale : confinée aux muqueuses ou aux organes (épithélium respiratoire :
rhinovirus) (2) propagation primaire par le sang : le virus est inoculé
directement dans le sang (ex : transmis par insectes). (3) propagation
secondaire par le sang : l infection initiale se fait dans les surfaces
muqueuse puis se propage dans le sang (ex : poliomyélite). (4)
propagation par le système nerveux : par exemple le virus de l herpes et
le virus rabique.
17
a-3- Localisation virale : Les infections locales au niveau des
surfaces muqueuses respiratoires ou gastro-intestinal peuvent induire
des réponses immunes locales à médiation cellulaire et humorale (surtout
des IgA) sans induire nécessairement une réponse immune systémique. L
inverse est aussi vrai, une immunité systémique ne mène toujours pas à
une immunité muqueuse locale. b- Activation virale de l immunité b-1 Les
réponses immunes anti-virales sont multiples Défense de l hôte Temps d
apparition effecteurs Cibles Réponses non spécifiques Heures Fièvre
Phagocytose Inflammation Réplication virale Virus Réplication virale
Activité NK Cellules infectées Interféron Réplication virale Immunité à
médiation cellulaire Quelques jours LTcytotoxiques Macrophages activés
Cellules infectées Virus, Cellules infectées Cytokines Cellules
infectées+ immunomodulation Réponse humorale Quelques jours ADCC AC
Cellules infectées Virus, Cellules infectées AC + Complément Virus,
Cellules infectées
18
b-2 Immunité humorale: b2-1 Lymphocytes B Les lymphocytes B répondent
aux antigènes viraux induits par immunisation ou pas infection. Les
anticorps agissent contre les virus d abord par fixation et
neutralisation ensuite en dirigeant la lyse des cellules infectées par
le complément ou par les cellules tueuses. * Réactions médiée par les
anticorps + Neutralisation de l infection virale : 1- Neutralisation des
particules virales par agrégation Virus Anticorps Effet Moins de
particules infectieuses 2- Neutralisation des particules virales
amplifiée par le complément Complément 3- Neutralisation de l infection
des cellules par le virus Virus Lyse Inactivation Anticorps Inhibition
de l adsorption Inhibition de l entrée Inhibition de la décapsidation
Complément Lyse par action de l AC et du complément
19
Les Anticorps sont plus efficaces contre les virus dans les fluides
corporels et dans les surfaces muqueuses où le virus est exposé à l
anticorps pour de longues périodes avant de s échapper dans les
cellules. virus se propageant par virémie (sang) éliminés par faibles
concentrations en Anti-corps. fortes concentrations en Anti-corps
nécessaires pour prévenir la propagation des virus n utilisant pas le
sang (ex : virus de l herpès le virus rabique). + Facilitation de la
phagocytose : Les anticorps augmentent la phagocytose des virus auxquels
ils sont adsorbés. On distingue 3 types d Fixation directe de l
anticorps à la surface Fixation du complexe anticorps-complément au
recepteur Fixation du complexe antigène-anticorps-complément par le
récepteur C3b. B2-2 Complément: Le Complément augmente la phagocytose
des virus c est le phénomène d opsonisation par le complément ou par le
complément lié aux Ac. Le complément peut aussi neutraliser le virus en
augmentant l agrégation des virus via les Ac.
20
b3- Immunité à médiation cellulaire Implique les lymphocytes T, l ADCC,
les macrophages, les NK et les cytokines. b3-1 Lymphocytes T Les plus
importants sont les LT cytotoxiques qui éliminent les cellules infectées
ou transformées par des virus. Lymphocyte T cytotoxique Reconnaissance
spécifique + Cellule infectée exprimant les antigènes viraux +
Macrophage activé Reconnaissance non spécifique Lyse cellulaire Cellule
NK Figure 11. Lyse des cellules infectées par les effecteurs
cytotoxiques. Complexe peptide-cmh classei CD8 Récepteur T (TCR) α β
Peptides viraux Appareil de Golgi CMH Classe I peptide viral vésicule
polysomes CD3 Lymphocyte T 8 CD28 protéine virale ribosome ARNm viral
ADN viral Réticulum Endoplasmique rugueux Virus
21
b3-2 ADCC (cytotoxicité à médiation cellulaire dépendant des Ac) Les
leucocytes ayant cette activité expriment le recepteur au fragment Fc
des Ac à leur surface. La reconnaissance de la portion Fc, par les LTc,
les NK, les macrophages, et les neutrophiles des IgG fixées à la surface
des cellules infectées résulte en la lyse des cellules infectées. L
ADCC est plus efficace que la lyse par le complément parce qu elle
nécessite moins d Ac. b3-3 Macrophages Les macrophages sont important
aussi bien dan l immunité spécifique et non spécifique contre les
infections virales. ---> induction des réponses T et B. Les virus
stimulent les macrophages à produire des cytokines (monokines) qui
peuvent réduire la réplication virale. * l interféron (IFN-α) inhibe la
multiplication virale directement en rendant les cellules résistantes à l
infection ou indirectement en activant les cellules NK
22
*L interleukine 1, produite par les macrophages, peut interférer avec
la multiplication virale de différentes manières : (1) induit la
production de l IL-2 par les LT. L IL-2induit la production d IFN-γ, qui
peut induire les (IFN-α) et (IFNβ). (2) induit la production de l IFN-β
par fibroblastes cellules épithéliales. (3) induit la fièvre qui inhibe
la réplication virale. (4) augmentent la cytolyse des cellules
infectées. (5) induit la production du facteur de nécrose tumorale
(TNF), qui inhibe la multiplication virale directement ou indirectement
en induisant l interféron et autres cytokines aboutissant à l
augmentation de l inflammation de la phagocytose et l activité
cytotoxique. b3-4 Cellules NK Les cellules NK sont des cellules larges
avec des granules et expriment le récepteur FC. Elles ont donc une
activité ADCC. Les NK sont différents des LTc parce qu elles ne sont pas
restreintes par le CMH et donc n ont pas une spécificité immunologique
conventionnelle.
23
Tolérance immunitaire Ignorance NK Recepteur NKr - + Recepteur
activateur - + CMH ligand activateur Cellule cible protection protection
Les cellules NK reconnaissent des recepteurs à la surface des des
cellules infectées ou des cellules tumorales. Ces cellules ont en
général une expression réduite des molécules du complex majeur d
histocompatibilité (CMH) les NK. Perforine, Granzyme libérés
Surveillance immunitaire - Lyse + Les cellules NK tuent aussi les
cellules infectées par ADCC parcequ elles expriment les recepteurs au
fragment constant des immunoglobulines, ces dernieres se fixnt à la
surface des cellules infectées. NK ṆK activé L anticorps se lie à la
surface des cellules cibles Le recepteur Fc des NK Reconnait l Ac lié La
cellule NK est activée elle tue la cellule cible La cellule cible est
lysée
24
Cellule NK Infection Protège les cellules adjacentes Augmente activité
NK Cytolyse Sensibilisation du lymphocyte Interféron Activation du
macophage Différentiation macrophages Cytolyse Cellule Cytotoxique
activée Lyse de cellule infectée par virus Lymphocyte sensibilisé
Facteurs chimiotactiques Attraction des granulocytes Vers le site d
infection Figure 12. Réponse à médiation cellulaire. Médiateurs solubles
: interféron, facteurs chimiotactiques et cytokines. Médiateurs
cellulaires : Lymphocytes T cytotoxiques, macrophages, cellules NK et
granulocytes.
25
Université Mohammed V-Agdal Département de Biologie Faculté des
Sciences Filière SVI Semestre 4 Année Universitaire : Module optionnel:
Biologie Humaine (M 16.1) Elément : Parasitologie - Virologie
Enseignement de Virologie (part. 2) Pr. Y. BAKRI Plan du cours II- Virus
et cancer A- Pouvoir oncogène et pouvoir transformant d un virus B-
Interaction du génome viral et du génome cellulaire (Persistance du
génome viral - Conformation du génome viral- Gènes viraux transformants)
C- Mécanismes généraux de la prolifération cellulaire normale et
tumorale (Prolifération cellulaire normale - Processus tumoral- Comment
interviennent ces oncogènes et anti-oncogènes) D- Les virus oncogènes
(Virus à ARN - Virus à ADN)
26
Le cancer découle d un dérèglement programme génétique de la cellule.
du Un nombre restreint de gènes intervenant dans la multiplication
cellulaire est le sujet de mutations. Dans les cancers on assiste à une
prolifération cellulaire irréversible et une dissémination métastatique
qui aboutit à la mort de l organisme. On distingue des cancers induits
par : * Agents physiques (rayons UV, rayons X, radioactivité), * Agents
chimiques (goudrons), * virus
27
A- Pouvoir oncogène et pouvoir transformant d un virus 1- Pouvoir
oncogène Capacité d un virus à induire la formation de tumeur de manière
reproductible Ces virus sont appelés virus oncogènes du grec oncos =
tumeur). Le premier virus oncogène a été découvert en 1911 par le
docteur Rous, il lui a donné le nom du virus de sarcome de Rous (RSV).
expérience prélèvement de tumeur chez un poulet broyage filtrat
apparition de tumeur chez l animal sein inoculation du filtrat à un
autre poulet filtrat contient un virus oncogène
28
2- Pouvoir transformant La majorité des virus oncogènes sont capables d
induire dans les cellules seines en culture l apparition des propriétés
des cellules cancéreuses = transformation cellulaire Caractérisée par :
A -perte de l inhibition de contact B - modification de la surface
cellulaire -perte de certains récepteurs d hormones - présence de
néoantigènes D - autres caractéristiques C - caractéristiques
biochimiques - augmentation de la synthèse de protéases -
désorganisation du cytosquelette - dérépression de la synthèse de
protéines fœtales - apparition d anomalies chromosomiques - absence de
vieillissement.
29
Les virus oncogènes n ont d effet transformant que sur les cellules non
permissives = incapables de répliquer complètement le virus (exemple :
les cellules d une espèce différente de l hôte normal). Dans ces
cellules l infection est limitée aux premières étapes de la réplication
virale (réplication dite abortive).
30
B- Interaction du génome viral et du génome cellulaire Que devient le
virus oncogène une fois dans la cellules? Y a-t il persistance des
protéines virales? Y a-t il persistance des acides nucléiques viraux? Le
virus induit-il une modification permanente d un gène cellulaire sans
rester dans la cellules? Certains virus Herpès peuvent avoir comme cible
des séquences cellulaires préexistantes et potentiellement oncogènes,
ces virus peuvent induire leur expression qui est normalement réprimée
(dérepression). Le mécanisme de persistance du génome viral est le plus
fréquent.
31
1- Persistance du génome viral Le génome viral persiste t-il en entier
ou bien une fraction suffit-elle à transformer une cellule normale en
cellule cancéreuse? Persistance du génome viral en totalité : Ex :
Lignées transformées par des rétrovirus * on peut isoler les virus
correspondants les cellules peuvent produire des particules virales
infectieuses. Persistance partielle du génome viral : Ex : le cas des
adénovirus. * les cellules transformées par les adénovirus ne produisent
pas de particules virales. * Les cellules n ont gardé qu un fragment du
génome viral contenant l information transformante.
32
Cellules transformées par un Adénovirus Extraction de l ADN total
Génome des Adénovirus 0% 100% Clivage par enzyme de restriction
Fabrication de sondes radioactives Clivage par enzyme de restriction * *
* * * Séparation des fragments sur gel d agarose Traitement de l ADN
transféré par chacune des sondes radioactives Transfert d ADN sur papier
nitrocellulose Les cellules transformées contiennent des séquences
complémentaires des séquences 0-11% Cette séquence contient donc l
information indispensable pour la transformation Figure 1 : Principe de
la mise en évidence par hybridation moléculaire des séquences virales au
sein des cellules transformées
33
2- Conformation du génome viral * Sous forme intégrée au génome
cellulaire L ADN du SV40 (virus simien 40) * Libre sous forme d épisome
(extrachromosomique). L ADN du virus Epstein-Barr non intégré au génome
des lymphocytes B. La plus part des virus oncogènes s intègrent dans des
séquences d ADN cellulaire différentes -- Au niveau des régions actives
du génome
34
ADN cellulaire total ADN du virus Clivage par enzyme de restriction n
ayant pas de site sur le génome du virus Génome viral associé à des
séquences d ADN cellulaire Séparation des fragment par électrophorèse
Transfert d ADN sur papier nitrocellulose et hybridation avec une sonde
qui reconnaît le génome viral seulement Génome viral Figure 2 : Principe
de la mise en évidence par hybridation moléculaire d un génome viral
intégré à l ADN cellulaire
35
3- Gènes viraux transformants Gènes viraux multiples : Le fragment
transformant des Adénovirus se trouve dans la région 0-11 = région
appelée E1 fonctions précoces dans le cycle viral (E = early). 2 unités
de transcription E1a et E1b. Transformation partielle (ou
immortalisation). Cellules transformées par E1a se divisent indéfiniment
mais respectent l inhibition de contact. transformation est complète.
Lorsqu on transforme avec E1a et E1b Gène viral unique : Un seul gène
suffit pour transformer les cellules. Ex : gène sarc (sarcome) dans le
cas du RSV.
36
C- Mécanismes généraux de la prolifération cellulaire normale et
tumorale La dissection moléculaire du génome viral petit bout génique
qui n a aucun intérêt pour le virus et présente une analogie de séquence
avec les gènes de prolifération cellulaire. Les gènes de prolifération
cellulaire sont les cibles de mutations oncogéniques. Quand un virus
infecte une cellule il y aura une réactivation de l action de ces gènes.
37
1- Prolifération cellulaire Deux catégories de gènes entrent en jeux : *
Proto-oncogènes : gènes de prolifération normaux. * anti-oncogènes :
gènes suppresseurs de la tumeur. C est des gènes normaux qui s opposent
aux protooncogènes.
38
2- Processus tumoral Altération des proto-oncogènes : Aboutit à la
production d oncogènes actifs. Altération des anti-oncogènes : Aboutit à
la production de molécules inhibant l expression ou la fonction des
anti-oncogènes
39
3- Comment interviennent ces oncogènes et anti-oncogènes a- mécanisme
des oncogènes Sont soit des facteurs modifiés soit des récepteurs de
facteurs modifiés. Ils interviennent dans la transduction du signal
intracellulaire. + facteurs de croissance + récepteurs des facteurs de
croissance + protéines tyrosines kinases + protéines impliquées dans l
apoptose (mort programmées des cellules) Les proto-oncogènes se
transforment en oncogènes par différents mécanismes
40
1- Mutation ponctuelle Proto-oncogène 2- Réarrangement chromosomique
Rayonnement substances cancérigènes Oncogène activé Zone régulatrice d
un gène + Proto-oncogène Recombinaison génétique Oncogène activé 3-
Amplification de gène Proto-oncogène L oncogène se trouve dans la zone
de régulation (ex: immunoglobuline) Répétition en tandem sur un même
chromosome 4- Rétrovirus Proto-oncogène Répétition sous forme épisomale
Infection par un rétrovirus Promoteur viral Figure 3 : Mécanismes d
activation d un proto-oncogène
41
b- mécanisme des anti-oncogènes Ce sont des gènes suppresseurs des
tumeurs en freinant la prolifération cellulaire. Souvent noté dans les
cancers hériditaires Deux exemples sont interessants : Le rétinoblastome
hériditaire : une délétion dans le gène Rb sur le chromosome 13. Le
gène P53 : intervenant dans le blocage de la synthèse d ADN. C est une
délétion dans le gène ou dans les gènes qui contrôlent son expression.
42
D- Les virus oncogènes Les critères biologiques de l association virus
et tumeur sont : * la présence de virus dans les tissus tumoraux * la
présence du virus avant le développement de la maladie * la persistance
du virus * la prévention du développement de la tumeur par prévention de
l infection virale. * localisation des virus dans des tissus appropriés
(notion de tissus cible) Il existe 2 catégories de virus.
43
1- Virus à ARN Les rétrovirus oncogéniques (oncoretrovirus) ont des
gènes viraux (v-onc) acquis par recombinaison avec gènes cellulaires
(c-onc). Les v-onc peuvent induire directement ou indirectement la
transformation cellulaire. Ces types de virus induisent des tumeurs en
agissant au niveau de : * facteurs de croissance. * récepteurs
cellulaires. * protéines de signalisation. * protéines se liant à l ADN
(facteurs de transcription). * protéines de régulation.
44
2- Virus à ADN Les virus oncogènes à ADN incluent les virus de l
hépatite B, le virus de l herpès et le pappillomavirus. Les mécanismes
possibles de transformation : Exemple du cas du virus de l hépatite B,
son intégration peut se faire près d un gène cellulaire responsable de
la croissance cellulaire ou d un gène de contrôle Exemples d autres
mécanismes pour d autres virus : (1)répression de l interféron bêta
cellulaire (2) intégration dans un gène de contrôle du cycle cellulaire
(3) intégration à côté d un gène d hormone (4) délétion chromosomique d
anti-oncogène comme p53 par recombinaison.
45
Université Mohammed V-Agdal Département de Biologie Faculté des
Sciences Filière SVI Semestre 4 Année Universitaire : Module optionnel:
Biologie Humaine (M 16.1) Elément : Parasitologie - Virologie
Enseignement de Virologie (part. 2) Pr. Y. BAKRI Plan du cours A-
Immunoprophylaxie 1- La prophylaxie active (Vaccins) (Vaccins à base de
virus atténués- Vaccins à base de virus tués (inactivés) - Antigènes
viraux) 2- Production de vaccins 3- La prophylaxie passive B-
Chimiothérapie antivirale 1- Quelles cibles? 2- Agents antiviraux C-
Thérapie combinatoire III. Virus et traitements D- Exemples de molécules
chimiothérapeutiques E- Mécanismes d action des molécules antivirales
F- Limitations des molécules antivirales
Hépatite B. Le virus Structure et caractéristiques 07/02/2013
Transcription
1
Hépatite B Le virus Structure et caractéristiques o o o Famille des
Hepadnaviridae Genre orthohepadnavirus Enveloppé, capside icosaédrique,
42 nm 1
2
Le virus Structure et caractéristiques En microscopie électronique:
Particules sphériques (42nm) = virions (particule de Dane) Particules
non infectieuses (enveloppes vides) forme sphérique ou bâtonnet Le virus
Structure et caractéristiques Virus extrêmement résistant dans le
milieu extérieur Résistant à la dessiccation, à la chaleur Pouvoir
infectieux intact des années à 20 C Inactivé après quelques minutes à
100 C Inactivé au contact d une solution d hypochlorite de Na à 5% 2
3
Le virus Génome Brin comporte 4 phases ouvertes de lecture (ORF) qui se
chevauchent, même orientation transcriptionnelle 4 gènes principaux
Gène prés/s Gène préc/c Gène P Gène X 3
4
Epidémiologie Virus strictement humain découvert en 1964 Problème de
santé publique En France: - prévalence hépatite B chronique = 0,65% en
incidence annuelle = 10 nouveaux cas pour individus Dans le monde: - 2
milliards de personnes infectées millions de porteurs chroniques du VHB -
1 million de morts par an Principale cause de cancer primitif du foie 4
5
Epidémiologie Epidémiologie Transmission horizontale : Sexuelle
Parentérale (toxicomanie IV, transfusion, MDS, soignants, tatouages) AES
: le risque d infection lié à une piqûre est de 20 à 30 % Autres
liquides biologiques (lait, salive, larmes, urines ) Inexpliquée dans 30
% des cas Risque de chronicité décroissant avec l âge la contagiosité
sanguine du VHB est 10 fois sup. à celle du VHC et 100 fois plus élevée
que celle du VIH 5
6
Epidémiologie Transmission verticale : mère - enfant Période
péri-natale 90% d infection chronique pour le NNé Fonction de la virémie
maternelle 100% si ADN+, HBs+ et HBe + <10% si HBe - Pathologie plus
agressive ++ pays en voie de développement Physiopathologie o Virus peu
cytolytique o Tropisme essentiellement hépatocytaire o Retrouvé dans
cellules de la moelle osseuse, cellules mononuclées du sang
périphérique, pancréas, reins et peau o Réponse immune B et T o
Destruction hépatique liée à la réponse immune de l'hôte
=>Immunodéprimés font peu d'hépatites aiguës mais plus d'hépatites
chroniques 6
7
Histoire naturelle de l infection par l HBV chez l adulte Contage
Incubation : 30 à 120j Hépatite aiguë 90% Asymptomatique 10%
Symptomatique Dont <1% Hépatites fulminantes >90% Guérison 5%
Infection chronique >90% Guérison 70% Hépatite chronique «Portage
sain» 30% Mutants pré-c : 60% des cas 15% Cirrhose Hépatocarcinome 20%
(4%/an) 38%/mutants pré-c Même incidence/mutants pré-c Antigènes et
anticorps, suivi de l infection Diagnostic direct Ag HBs sérique ou
cytoplasme des hépatocytes: ELISA Hépatite aigue, chronique ou
réactivation Ag Hbe sérique : ELISA Marqueur de réplication virale
Absent chez les mutants préc ADN : PCR quantitative Marqueur de
réplication virale, suivi thérapeutique 7
8
Antigènes et anticorps, suivi de l infection Diagnostic indirect
(ELISA) Ac anti HBs => immunisation vaccinale ou guérison Ac anti HBc
=> marqueur d un contact avec le virus Si Ig M anti HBc =>
infection récente Si Ig G anti HBc => infection ancienne Ac anti HBe
=> faible réplication virale séroconversion «e» de pronostic
favorable Antigènes et anticorps, suivi de l infection 8
9
Antigènes et anticorps, suivi de l infection Antigènes et anticorps,
suivi de l infection Evolution de l hépatite chronique: 1-
Immunotolérance = multiplication virale ADN et Hbe +++, ASAT/ALAT
normales 2- Clairance immunitaire = séroconversion e Diminution de la
réplication et donc de l ADN et Hbe, ALAT/ASAT très augmentées 3-
Portage inactif d HBs Pas de lésions hépatique, réplication faible Ag
HBs + / Ag Hbe - / ADN < 2000 UI/ml Ac anti-hbc+ / Ac anti-hbe + 4-
Réactivation Lésions hépatiques 9
10
Antigènes et anticorps, suivi de l infection Mutants precore En phase
aigue ou chronique Pas production d Ag HBe (réplication ou non) L
absence d Ag HBe ne traduit pas l absence de réplication ADN viral fait
la différence o Mutants «s» Peu fréquents en France Met en défaut les
tests pour la détection de l Ag HBs Antigènes et anticorps, suivi de l
infection 10
11
Traitements préventifs Mesures préventives générales Prévention des IST
Exclusion des dons de sang, tissus ou organes des patients porteurs de l
AgHBs/et, ou de l Ac anti-hbc. Sécurisation des dérivés du sang
stables. Immunothérapie passive par Ig spécifiques anti HBs(HBIg) AES
avec Ag HBs + chez non vaccinés Chez le nné de mère positive pour pour l
Ag HBs Après transplantation hépatique chez le sujet porteur du virus
Proviennent des donneurs immunisés contre VHB Protection transitoire
Analogues nucléosidiques préventifs si traitement immuno-suppresseur si
Ac anti- Hbc +: -risque de réactivation même si ancienne hépatite B
guérie (persistance de l ADNccc). 11
12
Traitements curatifs : -interferon : ttt court (3 à 6 mois), effets
indésirables importants -analogues nucléotidiques et nucléosidiques :
mieux bien tolérés, ttt à vie Critères de réponse au traitement :
-virologiques : diminution de la CV, disparition Ag HBe, acquisition Ac
anti-hbe - - -biochimiques : normalisation ASAT/ALAT -histologiques :
amélioration des scores d inflammation et/ou de fibrose o Indications
thérapeutiques :. charge virale > 2000 UI/ml. transaminases >
normale. lésions hépatiques nécrotico-inflammatoire ou fibrose (>A1
ou >F1). patient immunodéprimé. cirrhose décompensée : urgent o PBH :
-indiquée si ALAT/ASAT >Nale ou ADN>2000 UI/ml ou autres causes d
hépatopathie (alcool, stéatose, coinfection VHC, etc ) -inutile chez l
immunotolérant et les cirrhoses évidentes -sinon tests hépatiques non
invasifs. 12
13
o Prendre en compte l âge, l état du patient et ses ATCD o Suivi de la
charge virale /3mois o Séquençage pour détection mutation de résistance
si réponse virologique partielle ou rebond virologique Interferon :
-séroconversion HBe durable -peu efficace sur les mutants préc Analogues
: -séroconversion HBe qui peut ne pas être définitive -efficace sur les
mutants préc o Séroconversion HBs et disparition Ag HBs : -interferon
< 1% -analogues : impossible 13
14
Interferon alpha Propriétés anti-virale, immunomodulatrice,
antiproliférative et anti-fibrosant Activation d une enzyme
intracellulaire capable de détruire l ARN messager viral Réponse
dépendante du génotype séroconversion Hbe génotypes A et C > B et D
Mais exacerbation biologique possible de l hépatite Proscrit chez les
personnes ayant une cirrhose décompensée Interferon pégylé: processus
qui permet de prolonger la demi vie du produit et son efficacité
Augmentation de 10% de l efficacité en terme de négativation de l ADN et
de séroconversion Hbe/anti- Hbe Virosuppression = 25% Séroconversion =
32% Nombreux effets secondaires: syndrome
pseudogrippal/dépression/complications hématologiques dermato 14
15
Analogues nucléotiques/nucléosidiques Lamivudine Adefovir Entécavir
Telbivudine Ténofovir Ténofovir+emtricitabine si co-infection VIH
Analogues nucléotiques/nucléosidiques Possibilité d induction de
résistance par mutation du gène de l ADN polymérase, surtout lamivudine
et adefovir Résistances croisées entre les molécules d un même groupe
Pas de résistance au ténofovir 15
16
Vaccination -1975: Ag HBs purifié à partir de plasma de porteurs
chroniques -1986: génie génétique -réduction morbi-mortalité -réduction
portage chronique et donc du réservoir La politique de vaccination
contre l hépatite B en France repose sur deux stratégies : -l
identification et la vaccination des personnes à risque élevé d
exposition ou exposition à un risque professionnel -la vaccination des
nourrissons et le rattrapage des enfants et adolescents jusqu à l âge de
15 ans révolus, dans la perspective de contrôle à plus long terme de l
hépatite B Schéma vaccinal en population générale, un schéma
préférentiel : -3 injections, qui respectent un intervalle d au moins 1
mois entre la première et la deuxième injection, et un intervalle
compris entre 5 et 12 mois entre la deuxième et la troisième injection:
exemple 0, 1, 6 mois. -au-delà des trois injections de ce schéma
initial, les rappels systématiques de vaccin contre l hépatite B ne
restent recommandés que dans des situations particulières. 16
17
Vaccination pour les adolescents âgés de 11 à 15 ans révolus, non
antérieurement vaccinés : - soit le schéma classique à trois doses (cf.
cidessus) - soit un schéma à 2 doses, avec un des deux vaccins ayant l
AMM pour cette indication (ENGERIX B 20 μg ou vaccin GENHEVAC B Pasteur
20 μg) en respectant un intervalle de 6 mois entre les deux doses, et en
l absence de risque élevé d infection par le virus de l hépatite B dans
les six mois qui séparent les deux injections. Pour les nouveau-nés de
mère porteuse de l antigène HBs : -la vaccination impérativement à la
naissance -trois injections 0, 1 et 6 mois avec un vaccin autre que
HBVAXPRO 5 μg31 -la première dose associée à l administration d IgG
anti- HBs. -schéma à 4 doses (0, 1, 2 et 6 mois) recommandé pour les
prématurés < 32 semaines ou de poids < 2,3 kg 17
18
Pour certains cas particuliers : -un schéma en 4 doses : trois doses
rapprochées et une quatrième dose 1 an plus tard -proposé lorsque l
immunité doit être rapidement acquise -indications :. étudiants non
vaccinés des filières médicales et paramédicales. départ imminent pour
un séjour prolongé en zone de moyenne ou de forte endémie Effets
secondaires potentiel de la vaccination : -pas d arguments en faveur de l
existence d une association des maladies autres que les atteintes
démyélinisantes et la vaccination -pas d arguments en faveur de l
existence d une association des atteintes démyélinisantes et la
vaccination 18
HEPATITES VIRALES 22/09/09. Infectieux. Mme Daumas
Transcription
1
HEPATITES VIRALES 22/09/09 Mme Daumas Infectieux Introduction I.
Hépatite aigu II. Hépatite chronique III. Les différents types d
hépatites A. Hépatite A 1. Prévention de la transmission 2. Vaccination
3. Sérothérapie : 4. Traitement de l hépatite aiguë B. Hépatite E 1.
Traitement d une hépatite aiguë C. L hépatite B 1. Sérologie de l
hépatite B 2. Transmission mère enfant 3. Prévention de la transmission
4. Vaccination a. Intérêt de vacciner le jeune enfant : b. Sérothérapie :
5. Traitement de l hépatite aigüe 6. Traitement de l hépatite chronique
a. Interféron b. Lamivudine D. Hépatite D E. Hépatite C 1. Sérologie de
l hépatite C 2. Traitement 3. Prévention F. Hépatite fulminante
Introduction Hépatite = inflammation du foie Le signe biologique
caractéristique de l hépatite est une cytolyse Foie = organe vital
Fonction d épuration et de synthèse de nombreuses substances, stockage
du glycogène et de vitamines Distinction entre l hépatite aiguë et
chronique Nombreuses causes d hépatite : Virus Médicaments Substances
toxiques Alcool Surcharge en graisse 1
2
I. Hépatite aigu La majorité des hépatites aigües dues aux virus des
hépatites est asymptomatique Tous les virus des hépatites peuvent donner
une hépatite aigüe symptomatique Incubation silencieuse PHASE
PRE-ICTERIQUE asthénie, syndrome pseudo-grippal, troubles digestifs
parfois une urticaire PHASE ICTERIQUE ictère avec urines foncées et
selles décolorées, parfois hépato-mégalie sensible BIOLOGIE cytolyse,
cholestase associée avec une élévation de la bilirubine totale au profit
de la conjuguée accompagnée d une élévation des gammas GT et des
phosphatases alcalines TP et facteur V normaux pas d insuffisance
hépato-cellulaire II. Hépatite chronique Les virus A et E jamais de
forme chronique Les virus B, C et D peuvent persister de façon chronique
(+ de 6 mois) dans l organisme après l infection aigüe Portage sain
chronique (le sujet reste porteur du virus mais celui-ci n entraîne pas
de lésion hépatique) Hépatite chronique persistante (les lésions
hépatiques sont minimes) Hépatite chronique active (les lésions
hépatiques s aggravent avec risque de cirrhose et/ou carcinome
hépato-cellulaire) Asymptomatique asthénie, anorexie, douleurs
hypochondre droit, hépatomégalie.. Parfois découverte au stade de
cirrhose ou de carcinome hépato-cellulaire Biologiquement cytolyse
modérée Examen histologique hépatique (ponction biopsie hépatique) pour
évaluer l atteinte hépatique III. Les différents types d hépatites A.
Hépatite A Contamination par l intermédiaire des mains ou par ingestion d
eau ou d aliments souillés Maladie toujours aiguë, pas de forme
chronique Asymptomatique dans 90% des cas Anticorps anti-hav de type IgM
apparaissent lors des premières manifestations cliniques puis
disparaissent, leur présence signe une hépatite récente 1. Prévention de
la transmission Précautions alimentaires, précautions d hygiène dans
entourage 2. Vaccination Indications : employés secteur alimentaire,
professions d entretien des eaux usées, professions de santé, voyages en
zone de forte endémie, post-contage (personne qui a déjà été en contact
avec un patient contaminé). 3. Sérothérapie : Après contage, Ig
anti-hav (protection passive de 3 mois) en association avec vaccination
4. Traitement de l hépatite aiguë Repos, éviter les médicaments
hépatotoxiques (notamment paracétamol), alcool contre-indiqué 2
3
Vérifier la guérison biologique et sérologique B. Hépatite E
Contamination identique à l hépatite A Endémo-épidémique dans pays
défavorisé Cas en France = cas importés Maladie toujours aiguë, pas de
forme chronique Anticorps anti-vhe de type IgM apparaissent lors des
premières manifestations cliniques puis disparaissent, leur présence
signe une hépatite récente Prévention de la transmission Pas de
vaccination ni de sérothérapie 1. Traitement d une hépatite aiguë Repos,
éviter les médicaments hépatotoxiques, alcool contre-indiqué Vérifier
la guérison biologique et sérologique Pour l entourage proche, pas de
gammaglobulines ni de vaccination C. L hépatite B Virus se retrouve dans
les liquides biologiques d une personne infectée (sang, sécrétions
sexuelles surtout mais aussi les urines, la salive etc ) Transmission
sexuelle l hépatite B est l IST la plus fréquente Transmission par
contact avec du sang ou dérivés (l échange de seringues contaminées
entre toxicomanes) Transmission mère-enfant transplacentaire ou au
moment de l accouchement Transmission directe Rôle de la salive, de l
échange d objets personnels de toilette Après une hépatite B aigüe, 10 %
de patients restent porteurs chroniques du virus Parmi ceux-ci : 30%
porteurs sains 70% hépatite chronique (persistante/active) 90% des
nouveaux nés restent porteurs chroniques des virus. 1. Sérologie de l
hépatite B Antigène HBs traduit la présence du virus La présence d
Anticorps anti-hbc de type IgM signe le diagnostic d hépatite HBV aiguë,
l absence d IgM élimine une hépatite B aigüe La disparition de l Ag HBs
concomitante avec l apparition d Ac anti-hbs indiquent la guérison la
persistance de l Ag HBs pendant plus de 6 mois définit une infection
chronique à HBV Dans le cas d une hépatite chronique, recherche des
marqueurs de réplication virale (Antigène HBe et ADN viral par PCR
témoin de réplication, Ac anti-hbe indice de non réplication) 2.
Transmission mère enfant Dépistage obligatoire au 6 ème mois de
grossesse : recherche de l Ag HBs Risque : hépatite néonatale Si mère
hépatite aiguë risque de transmission majeur réplication virale majeure
Si mère hépatite chronique risque dépend de la charge virale 3.
Prévention de la transmission Voie sexuelle : préservatifs Dépistage
hépatite B et dosage des transaminases obligatoire pour tout don du sang
Utilisation de matériel à usage unique, désinfection correcte de tout
matériel réutilisable Précaution pour le personnel de santé, l entourage
de patients infectés 3
4
dépistage systématique chez femme enceinte 4. Vaccination Indications :
nouveau-né de mère Ag HBs positif, entourage sujet Ag HBs positif,
toxicomanes par voie parentérale, hémophiles, polytransfusés,
hémodialysés, patient bénéficiant d une transplantation, sujets
voyageant en pays de forte endémie, professions de santé, piqûre
accidentelle avec matériel contaminé Mais réelle crise de confiance à l
égard de cette vaccination qui est mise en cause dans l apparition de
scléroses en plaque Actuellement, le vaccin est déconseillé lors d
antécédents familiaux ou personnels de sclérose en plaque ou de maladies
auto-immunes sévères a. Intérêt de vacciner le jeune enfant : Aucun
accident neurologique n est survenu chez l enfant vacciné de moins de 7
ans Le passage à la chronicité très fréquent chez l enfant Réponse
vaccinale proche de 100% Population plus facile à vacciner b.
Sérothérapie : Ig anti-hbs (protection passive pendant 4 semaines)
Nouveau-né de mère porteuse de l AgHBs, partenaire sexuel d un patient
découvert porteur d AgHBs, piqûre accidentelle avec matériel
contaminé.en association avec la vaccination 5. Traitement de l hépatite
aigüe Repos, éviter les médicaments hépatotoxiques, alcool
contre-indiqué surveillance biologique et sérologique car risque de
chronicité 6. Traitement de l hépatite chronique Traitement indiqué si
hépatite chronique active (cytolyse, histologie, Ag Hbe + et ADN viral+)
But du traitement : suppression durable de la multiplication virale 2
stratégies : Stimuler la réponse immunitaire pour aider l organisme à
éliminer le virus (cytokines comme l Interféron) Bloquer la réplication
virale (analogues Nucléosidiques comme lavimudine) a. Interféron Roféron
ou Introna Activités antivirale et immunostimulante IFN α recombinant,
utilisé en SC, 3 fois/semaine, pendant 4 à 6 mois Dans 30 à 40 % des
cas, réponse positive au traitement : négativation de l ADN viral,
normalisation des transaminases, amélioration histologique très nombreux
effets secondaires b. Lamivudine Zeffix Analogue nucléosidique bloquant
la réplication virale Utilisation par VO, très bien toléré mais
échappement thérapeutique du à l apparition de mutants résistants En
première intention,? Décision personnelle au cas par cas Essai de
bithérapie en cours D. Hépatite D N est possible que chez un patient
infecté par le virus B 4
5
Modes de contamination idem VHB Co-infection : infection simultanément
par les virus B et D Surinfection : patient porteur chronique du virus B
secondairement contaminé par le virus D IgM anti-hd affirment le
diagnostic d hépatite D Prévention de la transmission idem VHB E.
Hépatite C Modes de transmission Nette prédominance de la voie sanguine
Transmission de la mère à l'enfant : moins de 3% des cas, dépistage
maternel pas obligatoire, risque infection néonatale d autant plus élevé
que la charge virale est importante Transmission sexuelle est rare 1.
Sérologie de l hépatite C Il n existe pas de test pour mettre en
évidence les anticorps anti-vhc de type IgM Ac anti-vhc de type IgG
souvent absent en phase aiguë, leur présence ne permet pas de
différencier un patient guéri d un patient porteur chronique Recherche
ARN de l VHC par PCR Charge virale et étude du génotype si on envisage
un traitement 2. Traitement Bien peser indication parfois traitement au
stade hépatite aiguë Bithérapie : Interféron pégylé-ribavirine 50% des
patients répondent Nombreux effets indésirables : Fièvre, nausées,
diarrhées, anorexie, dépression Coût du traitement (25000 euros / an
/patient) Transplantation hépatique stade cirrhose ou CHC parfois risque
de rechute sur le greffon 3. Prévention Prévenir transmission Pas de
vaccin Pas de sérothérapie F. Hépatite fulminante Virus B parfois en
association avec virus D+++, autre cause la plus fréquente : les
médicaments Encéphalopathie 3 stades : flapping, confusion, coma
Troubles de l hémostase : TP<50%, diminution des facteurs de la
coagulation notamment facteur V pouvant entrainer des symptômes
hémorragiques Réanimation transplantation 5
Les hépatites virales chroniques B et C
Transcription
1
Les hépatites virales chroniques B et C Service d
hépato-gastroentérologie CHU HASSAN II; Fès 6èmes journées médicales d
Al Hoceima; Le
2
Introduction Problème majeur de santé publique dans le monde Principale
cause de : - Cirrhose - Carcinome hépatocellulaire Progrès
thérapeutique L hépatite virale B (HVB): vaccin L hépatite virale C
(HVC): Pas de vaccin! 2
3
Les objectifs pédagogiques Avoir une idée sur l épidémiologie des
hépatite virale B et C dans le monde et au Maroc Connaitre le bilan à
demander devant la découverte des AC anti VHC et/ou un Ag HBs Avoir une
idée sur les grandes lignes du traitement de l HVC et de l HVB Connaitre
les indications du dépistage des hépatites virales B et C Connaitre les
nouvelles recommandations sur la prévention de la contamination
néonatale par le VHB 3
4 L hépatite virale C (HVC) L hépatite virale B (HVB) 4
5 HVC: virologie Virus à ARN 6 génotypes: 1,2,3,4,5,6 5
6 Epidémiologie: L OMS: 3 % de la population mondiale infectée par le virus de l HVC (170 millions de personnes) décès/an 6
7 Prévalence des Ac anti-vhc au Maghreb Journal Of Medical Virology
8 Répartition des génotypes du VHC au Maghreb Journal Of Medical Virology
9
Les facteurs de risque de transmission de l infection virale C : Les
facteurs de risque de transmission du virus de l'hépatite C au Maroc
sont : - La transmission nosocomiale : soins dentaires, injections
parentérales - La transfusion sanguine avant La toxicomanie : rare 9
10
Autres modes de transmission Transmission sexuelle : rare Transmission
mère-enfant : <3 % Liée à l importance de la CV, co-infection VIH
Allaitement non CI Source inconnue : 30% des cas 10
11
HISTOIRE NATURELLE : HVC Guérison spontanée Forme minime 15% 25% 3%/an
85% 75% 20% HVC aigue Infection chronique HCA* cirrhose CHC
exceptionnelle Clearance spontanée VHC 20 à 30 ans CHC *HCA: hépatite
chronique active 11
12
Comment interpréter une sérologie VHC +? AC anti VHC + (ELISA 3 ème
génération) ARN du VHC par PCR en temps réel - + Guérison infection 12
13
Quel est le bilan minimum à demander devant des Ac anti VHC+?
Hémogramme: NFS-pq Bilan hépatique: ASAT, ALAT, GGT, PAL, Bil T et
conjuguée Electrophorèse des protéines. Taux de prothrombine Créatinine
sanguine, glycémie. ARN du VHC, génotypage du VHC AgHBs, Ac AntiHBc, Ac
anti-hbs Echographie abdominale 13
14
Comment évaluer la fibrose hépatique Moyen invasif: *Ponction biopsie
hépatique Moyens non invasifs: biologie (Fibrotest*); Fibroscan* 14
15
Ponction biopsie hépatique (PBH): score de METAVIR F0: pas de fibrose
F1: fibrose minime F2: fibrose modérée F3: fibrose sévère F4: cirrhose
15
16
FibroTest Evaluation du degré de fibrose. Combinaison de 5 marqueurs
sanguins: Alpha2 macroglobuline Haptoglobine Apolipoprotéine A1
Bilirubine GGT Poynard, Clin Chem 2004; 50:
17
FibroScan Plus le foie est dur, plus la fibrose est importante.
Quantification de la fibrose hépatique, par mesure d élasticité, cette
élasticité s exprime en Kilo Pascal (kpa). 17
18
Quels sont les objectifs du Traitement? Eradication du VHC (RVS*)
Régression ou stabilisation histologique Prévenir la cirrhose et ses
complications *RVS: réponse virale soutenue: ARN VHC toujours négatif 6
mois après l arrêt du TRT. 18
19
Le traitement standard de l HVC: bithérapie pégylée Interferon pegylé :
une injection sous cutanée par semaine: Interferon pegylé alpha 2 a
(pegasys): 180 µg/sem Ou interferon pegylé alpha 2b: viraferon peg:
1,5µg/sem Et ribavirine (voie orale): mg/kg/j Durée: 24 semaines
(génotype 2 et 3) 48 semaines (génotype 1) Consensus France
20
Facteurs prédictifs de bonne réponse virologique Age jeune (<40 ans)
Faible charge virale Génotype non 1 Réponse virologique rapide sous
traitement Terrain génétique: IL28B (cc) 20
21
Traitement à la carte? Interferon-peg + ribavirine. Durée: 12 semaines à
72 semaines, en fonction de: génotype Le degré de fibrose hépatique la
réponse virologique sous traitement EASL juin
22 L espoir: Les nouvelles molécules Anti-VHC Anti-protéases: o Telaprévir o Bocéprevir Anti-polymérase: 22
23
Résultats de la trithérapie (génotype 1): INFpeg+Ribaverine +
antiprotéase (Telaprévir ou Bocéprivir ) Patients naïfs de traitement
anti-vhc RVS* = 70-80% / + 30 % / traitement par «bithérapie standard»
J0 S12 S24 S48 J0 S4 S28 S48 INF peg +Ribavirine INF peg +Ribavirine
Telaprivir Bocéprivir * Réponse virologique soutenue AASLD
24
Les perspectives: l avenir est prometteur 100%? 80 % 60% 56% 50% 40%
30% 41% 39% 20% 16% 10% 6% 0% INF 6mois 1989 INF 12mois 1994 INF+
Ribavirine 1998 INF PEG 2000 INF PEG + Ribavirine 2001 Trithérapie
Nouvelles molécules: Sans Interféron 24
25
Comment prévenir l infection par le VHC? Pas de vaccin! éviter la
contamination de nouveaux malades: respect des règles universelles d
hygiène Déclaration et suivi des accidents d exposition au sang
Dépistage et traitement précoce des malades 25
26
SUJETS A DEPISTER Donneurs du sang, d organes ou de tissu Transfusion
avant 1994 Hémodialysés Hémophiles Enfant de mère HCV +, partenaire
sexuel Toxicomanes IV Patients VIH+ ou Ag HBs+ AASLD
27 L hépatite virale C (HVC) L hépatite virale B (HVB) 27
28
Virus de l hépatite B Core, HBc antigen SHBs HBs antigen LHBs POL 42 nm
(Smallest known DNA virus) MHBs 2 types : Partially doublestranded DNA -
Virus sauvage (AgHBe+) : 35% - Virus mutant pré-c (AgHBe -) : 65% 28
29
350 millions de personnes infectées par le VHB 1,1 million de décès par
an Prévalence de l'aghbs Forte 8% Intermédiaire 2% to 7% Faible < 2%
29
30 Prévalence de l AgHBs au Maghreb Ezzikouri Liver Internatinal
31
Mode de transmission Voie parentérale : o post-transfusion : sang et
dérivés (de plus en plus rare) o matériel souillé :
toxicomanie,tatouage, acupuncture, matériel mal stérilisé, accidentel
(personnel de santé : maladies professionnelles ) Voie sexuelle : HVB =
IST +++ Voie verticale : mère enfant o trans-placentaire o périnatale
+++ (% élevé de passage à la chronicité) 31
32
L infection par le VHB: histoire naturelle Contamination Hépatite aigue
70% asymptomatique 30% symptomatique 1% fulminant 90-95% 5-10% guérison
HBsAg - Anti-HBs+ & HBc+ 70% HBsAg+ Infection chronique Hépatite
chronique 30% 20% HCC (3-5%/year) Cirrhose Porteur inactif 32
33
Quel est le bilan à demander devant un AgHbs +? Ag Hbs, Ac antihbc Ig G
et IgM, Ag He, Ac anti-hbe ADN du VHB par PCR en temps réel Ac anti HVC
Ac anti HVD VIH1 et 2 TPHA, VDRL Bilan hépatique: ASAT/ALAT; GGT/PAL
Echographie abdominale Fibroscan +/- 33
34 Ne pas se concentrer sur le malade et oublier son entourage et surtout le conjoint? 34
35
Qui dépister? Obligatoire : Donneurs de sang, d organes, de tissus ou
cellules Femmes enceintes Malades candidats à une chimiothérapie
Recommandé : Sujets contacts d un malade ayant une hépatite B Sujets
ayant des facteurs de risque d infection : Transfusion sanguine
Toxicomanie Exposition nosocomiale Prisonnier Partenaires sexuels
multiples 35
36 Comment dépister? 3 tests à la fois: Antigène HBS Ac anti-hbc Ac anti-hbs HAS
37
Comment interpréter une sérologie VHB? Hépatite aigue Hépatite
chronique Vaccin Guérison AgHBs Ac anti-hbs Ac anti-hbc Ig M Ac anti-hbc
Ig G
38
EVOLUTION DE L HEPATITE CHRONIQUE B Réplication (ADN VHB) Porteur
inactif ou Hépatite Chronique Active HBeAg - Activité (ALT, histologie)
Réactivation ADN VHB foie + Tolérance immunirtaire AgHBs+ AgHBe+ ADNVHB:
très élevé Transaminases:N Hépatite chronique active Hbe+ AgHBs+ AgHBe+
ADNVHB: élevé Transaminases: cytolyse Porteur inactif AgHBs+ AgHBe-,
Ac-antiHBe+ ADNVHB<2000 UI/ml Transaminases:N 38
39
Quels sont les objectifs du traitement antiviral B? L idéal:
séroconversion HBs Sinon: perte de l AgHBS Négativation de l ADN VHB
Séroconversion Hbe (si Hbe+) Normalisation des transaminases EASL
40
Evolution du traitement antiviral B Peginterferon alfa-2a Lamivudine
Entecavir Tenofovir Interferon alfa-2b Adefovir Telbivudine 40
41
Les analogues nucléot(s)idiques disponibles au Maroc: Nucleos(t)ide
analogues Lamivudine Zeffix Adefovir Hepsera Entecavir Baracluse
Telbivudine Sebivo Tenofovir 1400 DH/mois 2400DH /mois 5100DH/mois
1750DH /mois Pas d AMM Au Maroc
42
Interferon Comparaison Alfa Vs Nucleos(t)ide : INF alpha Analogue vs
analogues Treatment Peg-Interferon alfa 2a Analogues Nucleos(t)idiques
Voie d administration Sous cutanée Orale Durée du TRT Durée limitée ~ 12
mois TRT au long court Activité antivirale Perte de l AgHBs Mutants
Resistants Modeste, effets immunomodulateur 1% to 4% après 1 an Pas de
résistance Forte Rare, 0% to 1% après un an 0% to 25% après 1 an, en
fonction de la molécule Effets secondaires Frequent Rare Cout/mois (DH)
~12000 ~
43 indication du Traitement Liée à l hôte: Age Transaminases Degré d atteinte hépatique Liée au virus: Charge virale Statut Hbe 43
44
Patients AgHBs+ ne devant pas être traités Porteurs inactifs AgHBe-; Ac
anti-hbe+ ALAT normales ADN VHB <2000 UI/ml Échographie normale
Immunotolérants AgHBe+ ALAT normales ADN VHB >10 7 UI/ml Échographie
normale Age<30 ans Hépatite minime AgHBe+/- ALAT < 2N et/ou ADN
VHB > 2000 UI/ml Activité < A2 et fibrose < F2 EASL 2009 EASL
45
Cas clinique : femme enceinte MmeF, 24 ans, G1P1, adressée pour Ag Hbs+
Pas d ATCDS pathologique notables Enceinte à24 SA Découverte lors du
bilan de sa grossesse d une sérologie de l hépatite B positive Pas de
plaintes, examen physique: normal 45
46
BILAN ALAT/ASAT=34/37 Ag Hbs (+), Ag Hbe (+), Ac anti Hbe (-), anti Hbc
Ig G (+) DNA-VHB> 7 log UI/ml VIH, VHC, delat, syphilis: négatives
Le conjoint: AgHBS -, AC antihbc +, AC antihbs+ 46
47 Risque de transmission verticale du VHB en fonction de statut Hbe de la mère et de la sérovaccination du n.né 47
48
Stratégie de la prévention de la transmission néonatale du VHB: Femme
enceinte AgHbs+ Risque de transmission virale au fœtus pendant la
grossesse et lors de l accouchement Diminution du risque de transmission
si : Traitement par Lamivudine ou telbivudine ou Ténofovir à partir du 3
ème trimestre de la grossesse si ADN-VHB>7 log + vaccination active
et passive du nouveau-né EASL
49 Objectif de l OMS: vaccination de l ensemble de la planète au début troisième millénaire 49
50
Conclusion Véritable défi à soulever! Dépister, diagnostiquer,
contrôler et prévenir Programme national du lutte contre les hépatites
virales: Gratuité du traitement antiviral C (RAMED): plan Vaccination
antivirale B: dés la naissance (depuis 1999) Une collaboration entre
médecins généralistes et spécialistes est indispensable pour améliorer
la qualité de la prise en charge des patients. 50
Traitement des hépatites virales
Transcription
1
Traitement des hépatites virales Philippe Sogni Hépato-gatroentérologie
gatroentérologie,, Hôpital Cochin et Faculté de Médecine Paris 5 Sogni 1
2 Hépatite chronique C Sogni 2
3
Prévalence en France des Ac.. anti-vhc Prévalence : 0,84 % porteurs
0,35% (0,19-0,65) 1,09% (0,66-1,81) 0,78% (0,50-1,23) 0,96% (0,35-2,64)
1,06% (0,68-1,66) 3 % de la population mondiale Sogni 3 Meffre et al.
EASL2006 INVS 2005
4
Hépatite chronique C Décision thérapeutique 3 facteurs à prendre en
compte Gravité de la maladie du foie Chances de guérison Contre-
indications Effets secondaires Sogni 4
5
1 - Gravité de la maladie du foie Ponction biopsie hépatique Méthode de
référence, mais : Invasive Coûteuse Biais d échantillonnage marqueurs
non-invasifs de fibrose Sogni 5
6
Marqueurs non-invasifs de fibrose Marqueurs biochimiques FibroTest
Forns FIB-4 ELF APRI Fibrometre Matrice extra-cellulaire Marqueurs
physiques FibroScan Sogni 6
7
FibroTest Biopredictive IN SITU Liver Injury SERUM Alpha-2
macroglobuline Bilirubine totale Gamma GT ALAT Apolipoproteine A1 Scar
Matrix Activated Stellate Cells Haptoglobine Imbert-Bismuth et al.
Lancet 2001 Sogni 7
8 FibroTest en pratique FibroTest METAVIR F4 F3-F4 F3 F2 F1-F2 F1 F0-F1 F0 Sogni 8 Poynard et al. Comp Hepatol 2004
9
FibroTest Faux résultats r (n = 8524) Hemolyse (4.7%) Gilbert (1.4%)
Médicaments Sepsis Inflammation Poynard et al. Clin Chem 2004 Sogni 9
10 FibroScan Sogni 10
11 Fibroscan : limites Ascite Espace inter-costal (enfants) Obésité Pace-maker? Sogni 11
12
Recommandations françaises (HAS - Décembre 2006) Pour l hépatite
chronique C Sans autre maladie associée (alcohol, insulinr ) Pas de
traitement antivhc 2 marqueurs non-invasifs : Biochimiques : FibroTest
(le plus validé), autres (?) FibroScan Si concordance : pas de biopsie
hépatique Sogni 12
13
VHC : Evaluation de la fibrose Hépatite chronique C FibroScan Tests
biochimiques (FibroTest) Discordance ou VHC + autre PBH Concordance et
VHC «isolé» (géno 2 ou 3) Décision thérapeutique Sogni 13
14
2 - Hépatite chronique C Réponse virologique prolongée=guérison
virologique Multiplication virale (PCR qualitative) mois Traitement
Réponse virologique prolongée Sogni 14
15
Hépatite chronique C Chances de guérison % IFN IFN + riba PEG-IFN +
riba PEG-IFN + riba Tous génotypes Génotypes 1 et 4 Génotypes 2 et 3
Sogni 15
16 Résultats du traitement chances de guérison Génotypes Co-infection VIH Dose et durée suffisante du traitement Autres Sogni 16
17
Prédire la réponse avant le traitement Génotype Co-infection VIH 48
semaines de traitement Charge virale Cirrhose Co-morbidités : alcool
obésité Sogni 17
18 Résultats du Traitement (RVP) Génotype 2 Génotype 3 Génotype 4 Génotype 1 CV faible Génotype 1 CV forte 80% 40% Sogni 18
19 Prédire la réponse pendant le traitement Réponse précoce Observance Sogni 19
20
Réponse virologique précoce* S12 Oui 81 % (n = 240) Peg-IFN +
Ribavirine 80/80 (n = 151) RVP S72 67 % (n = 101) Génotype 1 (n = 298)
Tous 57 % (n = 137) Non 19 % (n = 58) VPN = 98 % 2 % (n = 1) *
Diminution de 2 log 10 de la charge virale ou PCR négative Fried et al.
NEJM Sogni 20
21
3 - Effets secondaires du traitement Asthénie Syndrome pseudo grippal
Céphalée Troubles digestifs Troubles cutanés Toux sèche Alopécie
Anxiété, irritabilité Dépression, irritabilité Insomnie Troubles
hématologiques (GR, GB, Plaquettes) Grossesse contre-indiquée (homme et
femme) Sogni 21
22
Décision de traiter : Fibrose SYMPTOMES GENOTYPE MOTIVATION FIBROSE 2-4
POUR EFFETS SECONDAIRES TOLERANCE COÛT FIBROSE 0-1 CONTRE Sogni 22
23
Bithérapie : Interféron pegylé + ribavirine Interferon pegylé
(injection SC x 1/semaine) : + Alpha 2a = Pegasys (Roche) Alpha 2b =
Viraferon-peg (Schering-Plough) Ribavirine (cp matin et soir) : Copegus
(Roche) Rebetol (Schering-Plough) Génotypes 1 ou 4 : 48 semaines de
traitement Génotypes 2 ou 3 : 24 semaines de traitement Sogni 23
24
Bithérapie : Interféron pegylé + ribavirine Génotype 1 ou 4 Mauvais
pronostic Génotypes 2 ou 3 Bon pronostic Pagasys* 180 µg/sem 180 µg/sem
ViraféronPeg* 1,5 µg/sem 1,0 µg/sem Rébétol* ou Copégus* mg/j 800 mg/j
Durée 48 sem 24 sem Sogni 24
25
Traitements associés Prise en charge d une consommation excessive d
alcool Prise en charge d une co-infection VIH (médicaments, immunité )
Prise en charge d une insulino-résistance (diabète, obésité )
Vaccination antivhb Vaccination antivha Sogni 25
26 Hépatite chronique B Sogni 26
27
AgHBs + : Prévalence en France Prévalence : 0, 66 % porteurs 360
millions de porteurs chroniques dans le monde Sogni 27 Rapport INVS 2005
28
VHB : Médicaments disponibles Médicaments autorisés pour le VHB IFN et
PEG-IFN Lamivudine Adéfovir Entécavir Telbivudine (ATU 2006?) Clévudine
(ATU 2007?) Autres médicaments à activité anti-vhb Emtricitabine (FTC)
Ténofovir FTC + Ténofovir Sogni 28
29
VHB : Médicaments avec AMM Analogues nucléosidiques ou nucléotidiques
Lamivudine (Zeffix*) Adéfovir (Hepsera*) Entécavir (Baraclude*) But :
virosuppression Risques : résistances Interférons pégylés Pégasys* But :
séroconversion Risques : effets 2 Traitement «à vie» Traitement
séquentiel Sogni 29
30
Hépatite chronique B Décision thérapeutique (1) 3 facteurs à prendre en
compte Gravité de la maladie du foie Chances de guérison Contre-
indications Effets secondaires Mais Sogni 30
31
VHB : décision thérapeutique (2) Pas de consensus Evolution par poussée
(réactivation ) Co-infection VIH Médicaments Moins d effets secondaires
pour analogues Mais résistances possibles Niveau de charge virale (4 5
log) Majorité des patients avec ADN-VHB pos et Ac antihbe pos (mutant
pré-c) Sogni 31
32
Résistances du VHB Adéfovir et Lamivudine (%) % 53% 42% 24% 18% 0 2% 4%
1 an 2 ans 3 ans 4 ans Adéfovir Lamivudine D après Lai et al. CID 2003;
Westland et al. Hepatology 2003; Angus et al. Gastroenterology 2003; Qi
et al. EASL 2004 Locarnini EASL 2005 Sogni 32
33
Adéfovir dipivoxil chez les patients AgHBe négatifs : Résultats R à 5
ans Étude ouverte de cohorte, suivi à 5 ans des patients toujours dans l
étude après 2 ans de traitement par adéfovir Réponse biochimique et
virologique % % % 4 ans 69 % 5 ans ALAT normale 65 % 67 % ADN VHB < 3
log copies/ml Trois patients CHC à 5 ans 50 0 ADV (n = 123) Placebo (n =
62) Placebo (n=40) ADV (n = 80) ADV (n = 60) ADV (n = 70) ADV (n = 55)
ADV (n = 70) ADV (n = 55) 0 S48 S96 S 144 S240 PBH PBH PBH PBH PBH
Réponse histologique Activité Fibrose 4 ans 5 ans 4 ans 5 ans
Aggravation Stabilisation Amélioration Résistance cumulée (rtn236t ou
rta181v) Sogni 33 3 % 11 % Hadziyannis et al. AASLD 2005 % % 29 % 2 ans 3
ans 4 ans 5 ans
34
Efficacité à long terme de la Lamivudine Progression de la maladie % 21
% Placebo p = 0,001 9 % LAM % Survenue d un CHC p = 0,047 Placebo LAM
10 % 5 % 1 an 2 ans 3 ans Hépatites chroniques B sévères : - Placebo : n
= Lamivudine (100 mg/j) : n = YMDD : n = 209 (49 %) - Virus AgHBe + : n
= Résultats en ITT % 1 an 2 ans 3 ans Progression de la maladie Placebo
21 % YMDD 13 % 5 % Sauvage 1 an 2 ans 3 ans D après Liaw et al. N Engl J
Med 2004 Sogni 34
35
Stratégies de vaccination en France 1982 : Recommandation vaccination
groupes à risque 1991 : Vaccination obligatoire personnels de santé 1992
: Recommandation OMS vaccination nourrissons et/ou pré-adolescents dans
les pays faible endémicité 1995 : Intégration dans calendrier du
nourrisson (+ rattrapage des pré-adolescents pendant 10 ans) 2002 :
Recommandation vaccination systématique enfants < 13 ans, en
privilégiant vaccination des nourrissons (avis CSHPF 08/03/2002) Sogni
35
36
Conférence de consensus (Paris, Sept. 2003) - Recommandations
Vaccination universelle des nourrissons Programme de rattrapage des
enfants et adolescents Renforcement de la vaccination des sujets à
risque Professionnels de santé Sujets avec partenaires sexuels multiples
Toxicomanes Sujets contacts Contexte médical favorisant (dialyse) Sogni
36
37
Relance de la polémique (Sept. 2004) Vaccin VHB et affection
démyélinisante Source Pays Ans N cas / n témoins Risque relatif (IC 95%)
Pitié-Salpétrière France / 121 1,7 (0,8-3,7) à 2 mois 18 services de
neurologie 1,5 (0,5-5,3) à 6 mois France / 407 1,8 (0,7-4,6) GPRD G.B /
,4 (0,8-2,4) à 2 mois 1,6 (0,6-3,9) à 12 mois Zipp et al. U.S.A / ,3
(0,4-4,8) à 6 mois Sadovnick et al. Canada / ,6 Ascherio et al. USA / ,9
(0,5-1,6) à 2 ans Confavreux et al. Europe en cross-over 0,67
(0,20-2,17) à 2 mois DeStefano et al. USA / 950 0,9 (0,6-1,5) Hernan et
al. G.B / ,1 (1,5-6,3) Sogni 37
38
Vaccination contre le virus de l hépatite B et sclérose en plaques :
état des lieux (Paris 9 novembre 2004) Rapport d orientation de la
commission d audition (finalisé et rendu public le 24 novembre 2004)
Sogni 38
39
Stratégies et actions Pertinence confirmée des stratégies préconisées
en 2003 Nourrissons : vaccination universelle recommandée Enfants et
pré-adolescent : programme de rattrapage Population à risque :
Nouveau-né de mère Ag HBs + : séro-vaccination obligatoire Personnel de
santé : obligation d immunisation Sujets à risque (situation ou
comportement à risque): Tenir compte du bénéfice collectif et du
bénéfice individuel En l absence de données définitives sur le risque de
la vaccination, attention à l évaluation de son bénéfice chez les
adultes issus de famille avec cas de SEP avérés, car susceptibilité
familiale connue. Vaccination contre le virus de l hépatite B et
sclérose en plaques : Rapport d orientation de la commission d audition
(novembre 2004) Sogni 39
40
Vaccination contre l hépatite B Couverture vaccinale enfants 2004
France 28 % Belgique 65 % Allemagne 81 % Italie 95 % Espagne 97 % USA 92
% Papouasie Nouvelle Guinée 45 % Madagascar 61 % Algérie 81 % Maroc 95 %
Tunisie 95 % Couverture vaccinale des enfants en France OO O1 O2 O3 O4
VHB BCG DTP Pol MCV Hib WHO-UNICEF estimates coverage Sogni 40
Y a-t-il une place pour un vaccin thérapeutique contre l hépatite B? H. Fontaine, Unité d Hépatologie Médicale, Hôpital Cochin
Transcription
1 Y a-t-il une place pour un vaccin thérapeutique contre l hépatite B? H. Fontaine, Unité d Hépatologie Médicale, Hôpital Cochin
2
Objectifs thérapeutiques Inhibition de la réplication virale
Négativation de l Ag HBe activité nécrotico-inflammatoire Apparition de l
AC HBe fibrose Négativation de l Ag HBs prévalence de la cirrhose
Apparition de l AC HBs prévalence de ses complications
3
Aspects thérapeutiques des hépatites B L'hépatite B est immuno-médiée
Traitements antiviraux Traitements immunomodulateurs Lamivudine Adéfovir
Tenofovir Entécavir Emtricitabine (FTC) Interféron ron-α Transfert
passif d'immunité Vaccinothérapie Immunostimulation Thymosine GM-CSF
Polyadenur Interleukine 12
4
Stratégies chez les patients naïfs Monothérapie Interféron pégylé
Analogue nucléot(s)idique (ténofovir, entécavir) EASL CPG. J Hepatol
2012;57:
5
Quand arrêter un traitement antiviral par AN? AgHBe positif AgHBe
négatif Séroconversion AgHBe-/anti-HBe+ Pas de séroconversion Arrêter le
traitement 12 mois après la séroconversion Continuer le traitement
Traitement àlong terme par Ténofovir ou Entécavir Evaluer l arrêt du
traitement après la séroconversion AgHBs (AgHBs négatif, Anti-HBs >
100 IU/L) Cornberg M et al. Z Gastroenterol EASL CPG. J Hepatol 2012;57:
6
Hétérogénéité des essais vaccinaux Population : -effectif -patients
traités ou non (analogues, durée, début par rapport à la
vaccinothérapie) -en période de réplication ou non (seuil) -cytolyse
biologique ou non (seuils) -statut Ag HBe Vaccin -gènes codés -voie d
administration -adjuvant -dose par injection -schémas thérapeutiques
Groupe contrôle Objectifs -virologiques (seuils) -sérologiques
-biologiques (seuils) -combinés -terme du suivi
7
Essais thérapeutiques : vaccins protéiques Vaccination standard : 32
patients ADN VHB+ GenHevacB 20µg x 3 (S0, 4, 8, 12, 16) ADN VHB -chez 12
(37.5%) Pol et al Lancet 1994; 344: 342 Vaccin anti-hbs : 14 patients
ADN VHB+ 60 µg Ag HBs, 38 µg HBIG (S0, 3, 6) ADN VHB -chez 9 (64.3%) Wen
et al. Lancet 1994; 345: 1575 Genhevac vs Recombivax vs pas de vaccin
puis IFN 5MUI x 3, 6 mois : 118 patients ADN VHB+ (M0, M1, M2, M6, M9,
M12) ADN VHB-chez 26 vs 26 vs 33 % (NS) Séroconversion HBe : 19 vs 25 vs
13 % (NS) Pol S et al. J Hepatol 2001
8
RBM : 1 er essai vaccination ADN 1 inj. vaccin 2 inj. vaccin 3 inj.
vaccin 4 inj. vaccin (rappel) Essai ouvert, phase I, 10 patients
infectés par une souche LAM-R vaccin prés2/s S-6 S0 S8 S16 S40 S44 S46
S48 S60 S72 étude immuno étude immuno étude immuno étude immuno S
Tolérance : satisfaisante -Efficacité virologique chez 2 patients et
sérologique : Ac HBe chez 1 patient -Efficacité immunologique : Réponses
cellulaires prolifératives aux protéines d enveloppe (Ag HBs) Réponses
induites chez 2 patients Réponses cellulaires IFN-γ spécifiques des
peptides pré-s2 et S, après stimulation
9
Phase II - VACADN HB02 Phase I/II, multicentrique randomisée chez 70
patients Ag HBs + et ADN indétectable pendant un traitement par AN
depuis au moins 1 an Sans co-infection, ni maladie auto-immune Years
Antiviral treatments Weeks Treatment cessation HBV DNA Efficacité :
-virologique -échappement -réactivation -sérologique CHB patients HBV
DNA < 12 IU/ml ALAT < 5xN No vaccine 36 patientsin control group
pcmv-s2.s DNA vaccine 34 patients from vaccine group Immunological
assessments ATG ATG 44 Vaccine injections pcmv-s2.s ayw plasmid CMV
pres2 S HBV UTR Middle envelope protein (PreS2+S) Small envelope protein
(S)
10
Caractéristiques initiales Vaccine Control (n=34) (n=36) Hommes 22
(65%) 31 (86%) Age (années) 49.3 ( ) 46.3 ( ) Période de contamination
(n=30) (n=29) Néonatale ou dans l enfance 17 (57%) 13 (45%) Ancienneté
du traitement par AN (n=30) (n=32) (années) 4.5 ( ) 6.7 ( ) ALAT (UI/ml)
29.5 ( ) 28.0 ( ) AgHBe - / AcHBe + 28 (82%) 25 (69%) AgHBe - / AcHBe -
3 (9%) 6 (17%) AgHBe + / AcHBe - 3 (9%) 5 (14%)
11
Tolérance -Pas d AES ni de grade 4 liés à la vaccination -97 réactions
locales (22% grade 2) dont 65% douleurs au point d injection -167
réactions systémiques (33% grade 2, 2% grade 3) dont 25% d asthénie
-sans différence entre les 2 groupes Effets secondaires grade 3-4 non
liés au vaccin Vaccine Control Sub iléus 0 1 Hépatite cytolytique 3 2
Hépatite A 0 1 Fracture de la cheville 1 0 Hypophosphatémie 1 1 Glomus
tumour à S48, 3 à S56, 1 à S60, sans insuffisance hépatique -un
carcinome hépato-cellulaire diagnostiqué à S48 dans le groupe vaccin
12
Efficacité virologique (1) Vaccin (n=34) Contrôle (n=36) Echec
virologique à S72 (p=1.0) 33 (97%) 35 (97%) Réactivation après l arrêt
du traitement 27 / / 26 Echappement virologique entre S0 et S
Progression de la maladie entre S0 et S Pas d arrêt des traitements ou
reprise par erreur 1 7
13
Efficacité virologique (2) Proportion of patients in success (a)
Efficacité virologique (absence de survenue d échappement ou de
réactivation) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% Nb of patients
Reactivation Censored Vaccine Log Rank P-Value : Vaccine (96.6%) 1
(3.4%) Control Control (96.3%) 1 (3.7%) 0% 0% Days from stop of
analogues Patients at risk Patients at risk Vaccine Control %de pts with
HBV-DNA above limit (b) Pourcentage de patients avec un ADN VHB
détectable après la reprise des analogues 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40%
30% 20% 10% Nb of patients DNA-VHB < limit Censored Log Rank P-Value :
Days from re-start Vaccine (88.9%) 3 (11.1%) Control (87.5%) 3 (12.5%)
Vaccine Control Pente = 0,08 log 10 UIL/jour
14
Conclusions 1. Vaccinothérapie bien tolérée 2. Efficacité immunologique
3. Sans efficacité clinique -Homogénéiser les critères des études pour
leur comparaison -Modifier les schémas vaccinaux -Besoin médical non
rempli actuel = éviter les réactivations à l arrêt des analogues
Diagnostic des Hépatites virales B et C. P. Trimoulet Laboratoire de Virologie, CHU de Bordeaux
Transcription
1 Diagnostic des Hépatites virales B et C P. Trimoulet Laboratoire de Virologie, CHU de Bordeaux
2 Diagnostic VHC
3
Dépistage: pourquoi? Maladie fréquente (Ac anti VHC chez 0,84% de la
population soit sujets), potentiellement grave et méconnue. responsable
de 6000 cirrhoses par an décès par an. Traitement efficace avec
disparition possible du virus. Réseau Hépatite C Aquitaine
4
Dépistage: qui? Dépistage des groupes à risque: Toxicomanes Transfusés
avant 1992 Hémodialysés Sujets VIH Population carcérale Ainsi que tout
patient présentant une cytolyse chronique+++ Réseau Hépatite C Aquitaine
5
Une sérologie pourra être proposée pour: Les conjoints et partenaires
sexuels, Les enfants, Les enfants de mère VHC+. Ce test sera proposé non
pas pour dépister mais pour rassurer. Réseau Hépatite C Aquitaine
6
Le diagnostic des infections par le VHC repose, comme celui de toute
infection virale, sur 2 types de tests: Les tests indirects: mise en
évidence des anticorps dirigés spécifiquement contre le virus (= tests
sérologiques) Les tests directs: mise en évidence des constituants de la
particule virale (= tests de biologie moléculaire permettant l étude de
l ARN VHC)
7
Marqueurs indirects 1. Tests de détection des anticorps anti-vhc
Utilisation des tests ELISA Sensibilité 97% pour les tests de 3 ème
génération Sensibilité satisfaisante chez: Hémodialysés Sujets infectés
par le VIH, en l absence d immunodépression profonde Anticorps peuvent
être indétectables malgré l existence d une réplication virale si:
Immunodépression profonde (quelle qu en soit la cause) Toujours
contrôler par un 2 ème test différent du 1 er sur un autre prélèvement
8
Marqueurs directs 2. Tests de mesure de la charge virale 2 types de
techniques utilisées: Techniques d amplification de la cible: PCR en
temps réel Techniques d amplification du signal: méthode des «ADN
branchés» (ou bdna) La Spécificité de ces tests est de l ordre de 98% à
99% Privilégier les tests de PCR temps réel très sensibles (seuil de
détection UI/ml)
9
Quantification ARN VHC UI/ml Utiliser la même technique pour un même
patient Cobas Amplicor HCV Monitor v2.0 Versant HCV RNA 3.0 (bdna) Cobas
TaqMan HCV Test (Roche) Abbott Real-Time HCV Assay (Abbott) Non treated
hepatitis C
10 Hépatite aiguë ARN anti-vhc + ALAT symptômes sem// Réseau Hépatite C Aquitaine
11 Hépatite aiguë chronique ARN anti-vhc + ALAT symptômes // Réseau Hépatite C Aquitaine
12
Diagnostic de l hépatite C aiguë Suspicion d hépatite C aiguë Ac anti-
VHC (-) (ELISA) et ARN-VHC (+) (test moléculaire) 1 à 2 semaines après
exposition Ac anti- VHC (+) (ELISA) Hépatite aiguë C CONFIRMEE 3 à 6
semaines après l apparition d ARN VHC (+) Ac anti- VHC (-) (ELISA) et
ARN-VHC (-) (test moléculaire) Hépatite aiguë C hautement IMPROBABLE Ac
anti- VHC (+) (ELISA) et ARN-VHC (+) (test moléculaire) Hépatite aiguë C
Hépatite aiguë d autre cause survenant chez un porteur chronique VHC
13
Diagnostic de l hépatite C chronique Suspicion d hépatite chronique C
Ac anti- VHC (+) (ELISA) ARN-VHC (+) (test moléculaire) Hépatite
chronique C CONFIRMEE
14 Diagnostic VHB
15
Dépister: pourquoi? Maladie fréquente : 0,65% de la population en
France Ag HBs personnes porteuses chroniques Risque d évolution vers :
Cirrhose Cancer primitif du foie Traitements : Diminuer la
multiplication virale Contrôler la progression de la fibrose
16
Dépister: qui? Obligatoire : Donneurs de sang, d organes, de tissus ou
de cellules Femmes enceintes Recommandé : Sujets contacts d un malade
ayant une hépatite B Sujets ayant une augmentation des transaminases
Sujets ayant des facteurs de risque d infection Transfusion sanguine
Toxicomanie Exposition nosocomiale Prisonnier Migrant, zone d endémie
Partenaires sexuels multiples VIH
17
Marqueurs VHB Ag HBs Marqueur d une infection en cours Infection
chronique si persiste au delà de 6 mois Ag HBe Indique une réplication
active Absent chez les mutants AgHBe négatif AC Anti-HBc totaux Indique
un contact avec le VHB AC anti-hbs = protection Guérison associés aux AC
anti-hbc Vaccination AC Anti-HBe Indique en général l absence de
réplication Présent chez les mutant Ag HBe négatifs ADN VHB Marqueur de
réplication Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:
18 Quantification ADN VHB Utiliser une même technique pour un même patient
19
Dépistage et diagnostic de l hépatite B Les marqueurs sont utiles lors:
du dépistage. du diagnostic d une hépatite aiguë du diagnostic et de la
prise en charge thérapeutique d une hépatite chronique Chevaliez S.
Pawlotsky JM. Dépistage et diagnostic des hépatites B et C. La Revue du
Praticien. 2005; 55 : Anaes, Février Diagnostic et suivi virologiques
des hépatites virales. Gastroenterol Clin Biol ; 27 :
20 Comment dépister? Un test : Antigène HBs
21
Hépatite B aiguë Phase pré ictérique 7 jours Incubation 10 sem.
Symptomes 2 sem.-3 mois Convalescence Guérison Ig G anti-hbc Ag HBs Ig M
anti-hbc Ac anti-hbs Ag HBe Ac anti-hbe ADN VHB Mois Années
22 Diagnostic d une Hépatite B aiguë - Ag HBs + - Ac anti-hbc Ig M +
23
Hépatite B chronique Immune tolerance Immune clearance Inactive phase
Reactivation Ag HBs Ig G anti-hbc Ag HBe Ac anti-hbe ADN VHB ALAT Months
Years
24
Diagnostic d une Hépatite B chronique - Ag HBs + - Ac anti-hbc totaux +
- Ac anti-hbs négatif Intérêt des marqueurs de réplication virale
25
Dépistage et diagnostic de l hépatite B, en pratique: Marqueurs
pronostiques et de suivi du traitement de l hépatite chronique B: Ag
HBe/Ac anti-hbe ADN VHB quantitatif Ag HBs/Ac anti-hbs Chevaliez S.
Pawlotsky JM. Dépistage et diagnostic des hépatites B et C. La Revue du
Praticien. 2005; 55 : Anaes, Février Diagnostic et suivi virologiques
des hépatites virales. Gastroenterol Clin Biol ; 27 :
26 - Guérison: - Ac anti-hbs + (80% à 5 ans) - Ac anti-hbc totaux + - Vaccination: - Ac anti-hbs +
27 Hépatites B et C Tests rapides d orientation diagnostique
28
Pourquoi développer les tests rapides Améliorer le dépistage des
hépatites virales Réduire la morbi-mortalité associée aux complications
des hépatites chroniques Réduire la transmission virale dans des
populations à risque Faciliter l accessibilité aux structures de soins
de certaines populations (marginalisées, sans protection sociale)
Promouvoir la vaccination contre le VHB Permettre l accès au traitement
dans les PED D après S. Chevaliez
29
Caractéristiques du test idéal A = Affordable (financièrement
accessible) S = Sensitive S = Specific U = User-friendly (facile à
réaliser en un minimum d étapes) R = Robust & Rapid (stockage à RT
et résultats < 30 mn) E = Equipment-free D = Delivrable to those who
need them Kettler et al. WHO Special Programm for REsearch and Training
in Tropical Disease (WHO/TDR) 2003 D après S. Chevaliez
30
Tests de diagnostic rapide (TDR, définition européenne): - dispositif
diagnostique médical utilisable de façon unitaire (ou en petite série) -
Résultat rapide < 1 heure - Ne nécessitant pas de procédure
automatisée - Possibilité de rupture de la chaine du froid Matrices
biologiques: - Sang total (capillaire) - Salive (liquide craviculaire)
Intérêt du buvard (DBS) D après S. Chevaliez
31 Principe des TDR Tes t Contrôle
32 Test simple à réaliser exemple du système OraQuick HCV (OraSure) D après S. Chevaliez
33
Détection des Ac anti-vhc Système OraQuick HCV (OraSure) Détection plus
précoce de l infection VHC, en moyenne 4,9 jours avant le test ELISA D
après S. Chevaliez
34
Système OraQuick HCV Aux Etats-Unis, autorisation de la FDA depuis Juin
2010 pour la détection des Ac anti-vhc à partir de sang total veineux
chez les individus (>15 ans) à risque d infection VHC et/ou signes
cliniques d hépatite En France, marquage CE depuis 2008 pour la
détection des Ac anti-vhc à partir des 5 matrices (sérum, plasma, sang
total veineux et capillaire, fluide buccal) chez les individus (> 11
ans) à risque d infection VHC et/ou signes cliniques d hépatite
(distributeur Meridian Bioscience) D après S. Chevaliez
35
Limites de l utilisation des TDR sur sang total ou salive Manque de
sensibilité: - Hémolyse des globules rouges - Dilution entrainée par la
présence des globules rouges - Faible quantité d Ac au niveau du liquide
craviculaire - Test réalisé à température ambiante - Temps de réaction
raccourci Manque de traçabilité Coût de revient généralement élevé
36
Et pour l infection VHB TDR pour la détection de l Ag HBs à partir de
sérum, plasma (± sang total) - Nombreuses trousses disponibles *
Determine HBsAg Assay (Inverness Medical Professional Diagnostics) *
VIKIA HBsAg (BioMérieux) * Virucheck HBsAg (Orchid Biomedical Systems) *
Cypress HBsAg Dipstick (Cypress Diagnostics) * Hexagon HBsAg (Human
GmbH) - Trousse en développement * DRW-HBsAg Assay (Diagnostics for the
Real World) From
37 Performances analytiques des TDR pour la détection de l AgHBs D après S. Chevaliez
38 Performances analytiques de la trousse DRW-HBsAg Assay v1.0 D après S. Chevaliez
39
Conclusions Les TDR appliqués aux hépatites virales sont en pleine
expansion Les résultats sont prometteurs pour le dépistage de l
infection par le VHC à partir de la salive (Technologie OraQuick) mais
on attend une évaluation des performances et une définition des
stratégies d utilisation (2 ème semestre 2012)
Co-infection HVB HVC CO-infection VIH HVB et HVC
Transcription
1
Co-infection HVB HVC CO-infection VIH HVB et HVC Abdelfattah CHAKIB
Faculté de médecine et de pharmacie de Casablanca Service des maladies
infectieuses, CHU Ibn Rochd XI émes Journées scientifiques de l
A.G.E.R.T 22 juin 2013, Marrakech
2
3
Pourquoi une personne peut être infectée par plusieurs virus? Les virus
( VHA,VHB, VHC, VHD, VIH ) appartiennent à des familles différentes Il n
y a pas d immunité croisée Les virus se partagent certains modes de
transmission Facilitation de l entrée de certains virus par d autres Les
sérologies HIV, HVB, HVC et un titrage de l Ac Hbs doivent être
systématiquement demandées en cas découverte d une hépatite B, C ou d
une infection VIH
4
Quelles sont les conséquences de la co-infection? Diagnostic Histoire
naturelle Traitement Évolution Clinique Aggravation Interactions des
antiviraux cirrhose Plus rapide Biologique Aggravation hépatopathie
cancer Plus fréquent Toujours tenir compte d une infection pour gérer l
autre
5 Co-infection hépatites virales A-B A-C B-C B-D
6 Co-infection VHB VHC
7
Épidémiologie VHC 170 millions VHB 350 millions VHC + VBH? Porteurs Ag
Hbs : séroprévalence VHC : 5% - 30 % Patients HVC : séroprévalence VHB :
2% - 10 %
8
Transmission VHB Parentérale (7 j ) Sexuelle : % Verticale : %
Horizontale: Famille : 5 % Institutions : 40 % Nosocomiale : 30 %
Toxicomanie Dialyse HSH Vacc HVB : oui Vacc HVC : non VHC Parentérale (
16 h ) Sexuelle : très rare Verticale : 5 % 15 % si VIH + Horizontale
Nosocomiale : 3 %
9
Interactions virologiques entre VHB et VHC Foie: même tropisme Foie :
même site de réplication sans interférences au niveau de l hépatocyte
Bellecave P, Gouttenoire J, Gajer M, Brass V, Koutsoudakis G, Blum HE,
et al. Hepatitis B and C virus coinfection: a novel model system reveals
the absence of direct viral interference. Hepatology 2009;50:46 55
Inhibition réciproque de la réplication du VHB et VHC Core du VHC et
NS5A inhibent le VHB? J Gastroenterol Hepatol 2008;23: Curr Hepat Rep
2010;9:
10
hépatite aigue VHC/VHB Co-infection aigue VHB + VHC Très rare et
rarement documentée Surtout après AES, transfusion ou chez UD IV
Hépatite fulminate et subfulminate ( 12 % ) Surinfection aigue du VHB
par le VHC Diagnostic retardé: apparition tardive des Ac Intérêt de l
ARN VHC chez porteur chronique VHB Au cours de la surinfection, une
diminution transitoire voire disparition de ADN VHB souvent constatée
avec parfois séroconversion HBe, voire Hbs Hépatite fulminate : 3 % - 23
% avec mortalité à 10%
11
hépatite aigue VHC/VHB (2 ) Surinfection aigue du VHC par le VHB Charge
virale VHC diminue et devient parfois indétectable Séroconversion Hbe
est plus rapide
12
hépatite chronique VHC/VHB Profils virologiques AgHBe négatifs dans
plus de 85 % Profil le plus fréquent : «réplication VHC active-
réplication VHB inactive» Surveillance trimestrielle de la charge virale
VHC et VBH pendant 6 à 12 mois Suivi au long cours de la sérologie HVB :
clairance de l Ag HBs est le double par rapport au monoinfecté Sévérité
de la maladie hépatique Lésions hépatiques plus sévères Prévalence de
la cirrhose : 1 fois et demi Risque accru de carcinome hépatocellulaire
Hépatite B occulte Donato F, Boffetta P, Puoti M. A meta-analysis of
epidemiological studies on the combined effect of hepatitis B and C
virus infections in causing hepatocellular carcinoma. Int J Cancer
1998;75:
13
Infection occulte B et HCV chronique Etiologies Taux faible AgHBs ou
fixation à un Ac Infection B «résolue» Mutations du gène S codant pour
les protéines HBs (G145R) ou mutation du gène de polymérase Freinage ou
masquage de la réplication du VHB par le VHC
14
Co-infections occulte B et C : Ø Description plus récente Ø 76 patients
avec lésions hépatiques Ø AgHBs,anti-HCV, ADN-HBV,ARN-HCV négatifs Ø
Recherche ADN-VHB et ARN-VHC intra-hépatiques
15 Traitement de la co-infection VHB VHC
16 Traitement de la co-infection VHB VHC
17
Traitement de la co-infection VHB / VHC HVC traités SVR comparable
monoinfecté Risque de réactivation du VHB en cours ou après clairance du
VHC Traiter la réactivation par Inhibiteurs nuclélosidiques ou
nucléotidiques ( C2 ) Majoration de la neuropathie par l association
Telbivudine et Peg Interféron
18 Co-infection hépatites virales VIH
19
20 Co-infection VHB VIH
21
22
Épidémiologie Prévalence HVB chez HIV : 10 fois élevée Infection
chronique HVB chez HIV : 6-10 % ( Europe et USA ) Au Maroc : 5,2 % ( 503
patients) Algérie : 6 %, Tunisie: 40 % Variable en fonction des groupes
Héterosexuels : 4-6 % Homosexuels masculins: 9-17 % UD IV : 7-10 %
23
24
Physiopathologie Influence VHB sur VIH Pas d impact chez patients
traités ou non Retard de réascension des CD4 qui n augmente pas le
risque de progression vers Sida Influence VIH sur VHB Guérison spontanée
: 60 % Augmente réplication du VHB Augmente risque évolution vers
chronicité HVB et cancer Augmente taux de réactivation Diminue taux
clairance Ag Hbe Diminue l activité necroticoinflammatoire chez les
patients non traités Risque de décès augmenté chez les co-infectés VIH-
VHB Chez le patient co-infecté VIH VHB : il faut prescrire précocement
un traitement ARV efficace sur le VHB
25
26
impact de l immunorestauration sur l hépatite B ARV Restauration
immunitaire Contrôle de la réplication VHB ou Aggravation des lésions
hépatiques Si CD4 < 200 et Accélération des lésions hépatiques
27
impact des antiretroviraux sur l hépatite B Prolongement de la vie
Hépatotoxicité Restauration immunitaire Interaction ARV Antiviraux VHB
Augmentation du survie Contrôle de la réplication VHB ou Aggravation des
lésions hépatiques Si CD4 < 200 Évolution de l hépatite et
Accélération des lésions hépatiques
28
29
Causes des élévation des ALAT après initiation d un traitement ARV
Hepatotoxicité des ARV Résistance du VHB aux antiviraux Arrêt des ARV
chez des patients non observant Surinfection par le VHD Contrôle de la
réplication virale B Continuer le traitement : L ALAT se normalise 4 à
12 semaines
30
31 Co-infection VHC VIH
32 Epidémiologie de l infection VHC et VIH au Maroc VHC au Maroc VIH au Maroc 6000 cas Sida séropositifs Agadir puis Marrakech
33
Epidémiologie 25 % des personnes VIH + sont VHC + Prévalence VHC-VIH
chez VIH contaminés par: Toxicomanie : 92 % voie hétérosexuelle : 8 %
voie homosexuelle : 3 % En France : diminution chez Toxicomanes
augmentation chez homosexuels :13 à 23 % Au Maroc : 503 VIH + : 5, 4 %
sont VHC
34 Conséquences significatives de l infection VIH sur l infection VHC
35
Histoire naturelle L infection par le VIH aggrave le pronostic de l
infection VHC ü Progression plus rapide vers la fibrose ü Risque d
évolution vers la cirrhose: 2 à 5 fois ü VIH: facteur de risque d
évolution vers carcinome hépatocellulaire chez le jeune ( surtout si
immunodépression profonde ) La mortalité chez les co-infectés VIH-VHC
augmente
36
37
Cirrhose VHC chez VIH L infection VIH réduit la survie des patients
co-infectés cirrhotiques après la survenue d un premier épisode de
décompensation hépatique Pineda Ja et al, Hepatology 2005, 41:
38 CHC sur cirrhose VHC avec et sans VIH Coinfecté VIH/VHC Découvert stade avancé Patients plus jeunes Survie moins bonne
39 Le traitement ARV aggrave la fibrose hépatique
40
41
42
43
44 Traitement de la co-infection VIH/VHC par bi-thérapie
45
46 Efficacité de trithérapie dans co-infection VHC VIH
47
2012 Annual CCO HIV and Hepatitis C Symposium clinicaloptions.com EACS
Guideline Recommendations for Use of PegIFN in HCV/HIV-Coinfected Pts
European AIDS Clinical Society HIV Treatment Guidelines, 2011, Version
6.0.
48
Ne jamais associer Ribavirine avec : Zidovudine ( AZT ) : Retrovir,
Combivir anémie par insuffisance médullaire Didanosine ( DDI ) : Videx
Cytopathie mitochondriale, pancréatite aigue Stavudine ( Zerit ) :
Cytopathie mitochondriale
49
Traitement de l hépatite C en cas de coinfection VIH -VHC Pas de
fibrose ou fibrose minime Génotype 2, 3 ou 4 : Peg INF/ RBV Génotype 1,
IL28B CC : Peg INF/ RBV Autres patients : traitement ARV pas d alcool,
BMI normal Attendre les nouvelles molécules
50 SVR p< AIDS 2010! p= % 81% 75% p=0.001 p= % 67% 38% 30% 25% CC CT/TT CC CT/TT CC CT/TT CC CT/TT All HCV-1 HCV-3 HCV
51
Traitement de l hépatite C en cas de coinfection VIH -VHC Fibrose
modérée ou sévere Génotype 2, 3 ou 4 : Peg INF/ RBV Génotype 1:
Boceprevir ou Telaprevir + Peg INF/ RBV
52
53
54
55
56
2012 Annual CCO HIV and Hepatitis C Symposium clinicaloptions.com DHHS
Recommendations on Use of BOC or TVR in Gt 1 HCV/HIV Coinfected Pts DHHS
Guidelines March
57
2012 Annual CCO HIV and Hepatitis C Symposium clinicaloptions.com
Summary of Boceprevir Drug Drug Interactions With Antiretrovirals
58
2012 Annual CCO HIV and Hepatitis C Symposium clinicaloptions.com
Summary of Telaprevir Drug Drug Interactions With Antiretrovirals
59
60
61 Gastroenterology, 2011 :
62
Prévention chez VIH + Dépistage annuel VHB et VHC surtout si toxicomane
ou ayant des comportements à risque ( Elisa ou ARN VHC si CD4< 100)
Vaccination anti-vhb Abstention : Alcool, tabac et haschich Pas de
conduite sexuelle à haut risque
63
Vaccination des personnes co-infectées HVC-HVB Vaccination anti-vha Si
sérologie HVA négative HVC-HIV Vaccination anti-vhb Si Ac Hbs < 10 U
HVB-HIV Vaccination anti-vha Si sérologie HVA négative
Actualités sur le Virus de l'hépatite C
Transcription
1
CBP CHRU Lille Actualités sur le Virus de l'hépatite C 2.0 ANNE GOFFARD
UNIVERSITÉ LILLE 2 DROIT ET SANTÉ FACULTÉ DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES
ET BIOLOGIQUES DE LILLE 2012
2
Table des matières I - Épidémiologie des infections à VHC 5 A. Hépatite
C dans le monde... 5 B. Modes de transmission du VHC... 5 II - Virus de
l'hépatite C 7 A. Structure de la particule virale Variabilité du
VHC... 8 III - Présentations cliniques des infections par le VHC 9 A.
Tableaux cliniques des hépatites chroniques à VHC...9 IV - Diagnostic et
suivi des infections par le VHC 11 A. Dépistage de l'infection par le
VHC B. Bilan préthérapeutique...12 C. Évaluation des traitements V -
Hépatite C : l'ère des trithérapies 15 A. Avant 2011 : bithérapie
anti-vhc Traitement très lourd! Limites de la bithérapie B. en 2011 :
début des trithérapies Trithérapie avec Bocéprévir Trithérapie avec
Télaprévir Pharmacologie Limites virologiques C. Et les essais
continuent...19 Conclusion 21 3
3
Épidémiologie des I - infections à VHC I C'est une pandémie Le virus
est présent sur l'ensemble de la planète. A. Hépatite C dans le monde
L'hépatite C dans le monde Cette pathologie est un problème important de
santé publique puisque environ 170 millions de personnes sont infectées
dans le Monde. Prévalence du VHC dans le monde en 2004 Hépatite C en
France En 2004, selon InVS, personnes portent des anticorps anti-vhc.
65% vivant avec le VHC ref : 5
4
Épidémiologie des infections à VHC B. Modes de transmission du VHC Le
VHC se transmet principalement par voie parentérale : Usage de drogue
intraveineuse : - Surtout depuis la fin des années 60 - Incidence
annuelle : nouveaux cas /an en rapport avec la toxicomanie Transfusion
de produits Transmission parentérale sanguins : - Surtout avant Risque
résiduel fin 2000 : 1 cas / dons soit 5 hépatites post transfusionnelles
/an En France, autres modes de contamination sont décrits mais
minoritaires : Piercings et tatouages Sexuelle : rare, surtout en cas de
co-infection avec le VIH. Mère-enfant : - 5 à 10 % en l'absence de
co-infection VIH - 20 à 30 % en cas de co-infection VIH 6
5
Virus de II - l'hépatite C II A. Structure de la particule virale
Famille des Flaviviridae, genre Hepacivirus Virus enveloppé ARN simple
brin Schéma de la particule du VHC Organisation du génome du VHC 1.
Variabilité du VHC Notion de génotypes : séquençage de la région 5'NC ou
région NS5B Génotypes 1 à 6, sous-types a, b, c... 7
6 Virus de l'hépatite C Génotypes = marqueurs de sensibilité aux interférons : - G1 et G4 = IFN ± - G2 et G3 = IFN +++ 8
7
Présentations III - cliniques des infections par le VHC III VHC =
hépatites chroniques Hépatites aiguës voire fulminantes = RARE Guérison
spontanée = 15 à 45% des patients A. Tableaux cliniques des hépatites
chroniques à VHC Incubation de 7 à 21 jours Evolution des infections par
le VHC L'évolution de l'infection par le VHC, en l'absence de
traitement, se fait vers la cirrhose hépatique, l'insuffisance hépatique
et éventuellement le cancer hépatocellulaire. Cette évolution est liée à
la réplication virale permanente dans les hépatocytes qui entraîne une
lyse continue des hépatocytes et une inflammation chronique du foie. 9
8
Diagnostic et IV - suivi des infections par le VHC IV Le dépistage est
sérologique, le suivi est moléculaire. A. Dépistage de l'infection par
le VHC Dépistage ELISA /- Confirmation ELISA 2 ou qpcr préthérapeutique
SNP IL28B qpcr génotypage Graphique 1 Stratégie de diagnostic des
Infections chroniques à VHC Face à une suspicion d'hépatite à VHC, on
doit pratiquer de la façon suivante : dépistage du VHC par sérologie. Si
le résultat de la sérologie est positif ou douteux : confirmation
sérologique 11
9
Diagnostic et suivi des infections par le VHC sur un nouvel
échantillon. Si le résultat de la sérologie confirme la présence
d'anticorps anti-vhc, il faut affirmer la présence du virus chez le
patient : - recherche du génome viral dans le sérum par RT-PCR
quantitative. B. Bilan préthérapeutique Bilan des lésions tissulaires
hépatiques - A partir d'une ponction-biopsie hépatique (PBH) -
Détermination du score Metavir qui mesure la fibrose et l'inflammation
hépatiques. Bilan virologique : - génotype viral, - quantification ARN
viral plasmatique Bilan génétique : - génotypage du gène IL28B
Polymorphisme du gène IL28B Polymorphisme du gène IL28B: CC/CT/TT
Caucasiens : 37% CC Hispaniques : 29% CC Afro-américains : 14% ref : Lai
et Afdhal, Hepatology 2012 C. Évaluation des traitements Réponse virale
prolongée = RVP = ARN viral indétectable 6 mois après l'arrêt du
traitement. Rebond virologique : ARN viral indétectable pendant le
traitement et se positivant dans les 6 mois suivant l'arrêt du
traitement. Échec thérapeutique : ARN viral détectable pendant le
traitement. 12
10
Diagnostic et suivi des infections par le VHC qarn RVP Durée du
traitement m+6 qarn Rebond = rechute Durée du traitement m+6 qarn Echec
Durée du traitement m+6 Graphique 2 Réponses aux traitements anti-vhc 13
11
Hépatite C : l'ère V - des trithérapies V Avant 2011 : bithérapie
anti-vhc 15 en 2011 : début des trithérapies 16 Et les essais continuent
19 A. Avant 2011 : bithérapie anti-vhc Principe Association IFNα-PEG +
Ribavirine génotypes 1 et 4 = 48 semaines génotypes 2 et 3 = 24 semaines
1. Traitement très lourd! Nombreux effets secondaires RIBAVIRINE :
IFNα-PEG : éruption cutanée, sécheresse cutanée, dyspnée, essoufflement
mais surtout toux chronique sèche, anémie hémolytique => diminution
des posologies ou traitement par EPO. Hématologiques : anémie
potentialisée en cas de bithérapie avec la ribavirine, neutropénie
Syndrome pseudo-grippal Gastro-intestinaux : anorexie, diarrhée,
nausées, vomissements Psychiatriques : dépression, insomnie,
irritabilité, troubles de la concentration Respiratoires : toux, dyspnée
Dermatologiques : alopécie, prurit, peau sèche, éruption cutanée,
inflammation au point d'injection Nombreuses contre-indications
Contre-indications de Ribavirine : grossesse, allaitement. 15
12
Hépatite C : l'ère des trithérapies Contre-indications de IFNα-PEG :
Allergie à l'interféron, Affection cardiaque préexistante, insuffisance
rénale, hépatique ou médullaire sévère, Cirrhose du foie décompensée,
Antécédents d'épilepsie, d'atteinte du SNC, Antécédents psychiatriques
graves. 2. Limites de la bithérapie G1 et G4 : taux RVP = 40-50% G2 et
G3 : taux RVP = 80% Stade avancé de fibrose ou cirrhose = échec
Polymorphisme IL28B et bithérapie anti-vhc Patients causasiens+ G1+
IL28B CC = 69% de RVP Patients afro-américains + G1+ IL28B CC = 48% RVP
Patients hispaniques+ G1+ IL28B CC = 56% de RVP ref : Lai et Afdhal,
Hepatology 2012 B. en 2011 : début des trithérapies Inhibiteurs de
protéase du VHC Organisation du génome du VHC Gastroenterology essais
cliniques = 2 AMMs Ciblent la NS3 du VHC Bocéprévir = Victrélis (Merck-
Sharp) Télaprévir = Incivo (Janssen) VHC de génotype 1 Toujours en
trithérapie = IFNα-PEG + Ribavirine + Bocéprévir/Télaprévir ref :
Barritt et Fried, Efficacité des trithérapie G1 naïfs, - RVP = 65 à 80%,
- réduction de la durée des traitements = 50-66% patients G1 en échec
de bithérapie, RVP = 60% 1. Trithérapie avec Bocéprévir Schémas
thérapeutiques 16
13
Hépatite C : l'ère des trithérapies IFN-PEG Riba Génotype 1, Naïf Bocé +
IFN-PEG + Riba Bocé IFN-PEG Riba IFN-PEG Riba S1 S4 S 8 qvhc S24 S28
S36 S48 qvhc = 0 Génotype 1, échec bithérapie STOP IFN-PEG Riba Bocé +
IFN-PEG + Riba IFN-PEG Riba S1 S4 S 12 S24 S36 S48 qvhc >1000 qvhc = 0
qvhc = 0 STOP STOP STOP Graphique 3 Trithérapi anti-vhc avec bocéprévir
(d'après Barritt et Fried, Gastroenterology 2012) 2. Trithérapie avec
Télaprévir Schémas thérapeutiques Génotype 1, Naïf Téla + IFN-PEG + Riba
IFN-PEG + Riba IFN-PEG + Riba S1 S4 qvhc S12 S24 S48 (-) (+) ervr non
ervr ervr non ervr STOP STOP Génotype 1, échec bithérapie Téla + IFN-PEG
+ Riba IFN-PEG + Riba IFN-PEG + Riba S1 S4 S12 S24 S48 qvhc >
1000UI/mL qvhc > 1000UI/mL qvhc ervr+ STOP STOP STOP Graphique 4
Trithérapie anti-vhc avec le Télaprévir (d'après Barritt et Fried,
Gastroenterology 2012) 17
14
Hépatite C : l'ère des trithérapies 3. Pharmacologie Adhérence aux
traitements Bocéprévir : Télaprévir : 4 gélules de 200 mg, 3x/jour,
pendant les repas 2 pilules de 375 mg, toutes les 8h, pendant les repas
ref : Revue Prescrire, Janvier 2012, Tome 32, n 339, pages 6-14
Interactions médicamenteuses Voie du Cytochrome P450 = faire attention
si statines, dérivés ergot de seigle, rifampicine, contraception
hormonale... Effets secondaires Bocéprévir = Anémie + troubles
gastro-intestinaux : Anémie : - ne pas baisser posologies de bocéprévir -
baisser posologie ribavirine - traiter par EPO Troubles
gastro-intestinaux : - diarrhées-vomissements, - hémorroides =
traitements locaux, - dysgueusie = disparait à arrêt du traitement
Télaprévir = Anémie + rash cutané Anémie : - ne pas baisser posologies
de télaprévir - baisser posologie ribavirine - traiter par EPO Rash
cutané : - traitement par antihistaminiques ou corticoïdes locaux - si
rash >50% surface corporelle = bithérapie ref : Barritt et Fried,
Gastroenterology Limites virologiques Mutations de résistance
Monothérapie Télapévir = mutants de résistance en 2 semaines! Patients
naïfs, en échec de trithérapie : - 1a = 5,8% résistances, - 1b = 1,4%
résistances. Patients en échec de bithrépie et de trithérapie : - 1a =
48-58% résistances, - 1b = 41-48% résistances. ref : Welsch et al. Gut
15
Hépatite C : l'ère des trithérapies C. Et les essais continuent
Inhibiteurs de protéase Essais en cours pour : trithérapies et autres
génotypes autres molécules Inhibiteurs de polymérase NS5B Organisation
du génome du VHC Essais en cours : Inhibiteurs nucléosidiques
Inhibiteurs non-nucléosidiques En trithérapie avec IFNα-PEG + Ribavirine
en quadrithérapie avec IFNα- PEG + Ribavirine + anti-ns3 Interféron
Lambda En remplacement de l' IFNα. Des essais de traitements sans IFN
sont en cours... 19
16 Conclusion Peut-on commencer à envisager la fin de la pandémie d'hépatite C? 21
Hépatite C une maladie silencieuse..
Transcription
1
Hépatite C une maladie silencieuse.. F. Bally Centre de Maladies
Infectieuses et Epidémiologie Institut Central des Hôpitaux Valaisans
2 Histoire Années 70 Hépatite non-a-non-b = hépatite post-transfusionelle 1989 Identification du virus
3
Hépatite C Virus à ARN Doit être transcrit en langue animale (ADN)
Erreurs (mutations) fréquentes: quasispécies Plusieurs génotypes (et
autres) Se multiplie dans les cellules du foie (hépatocytes) Est présent
dans le sang Ne peut être cultivé au laboratoire
4 Hépatite C déclarations infections aiguës
5
Hépatite C Suisse et Valais Déclarations des dernières 52 semaines ( )
Déclarations / année CH VS Source: OFSP Estimation infections en Suisse
(OFSP) 170 Mio d infections dans le monde (OMS)
6
Principalement Hépatite C transmission Transfusion sanguine (>90% de
risque par transfusion) Produits sanguins, immunoglobulines Echange de
seringues Transplantation hépatique Possible Blessure par aiguille
creuse (<1% de risque par exposition) Voie sexuelle: en fonction de
la durée de vie commune Tatouage (1 cas) Sang dans conjonctivite (1 cas)
Morsure (1 cas) Colonoscopie (2 cas d une même source)
7 Hépatite C exposition professionnelle En Suisse cas Bull OFSP :
8
Hépatite C Transmission à l hôpital (Italie) 4403 employés exposés IC
95% 14 infections 0.3% Aiguille creuse (14/1876) 0.7% Blessure profonde
OR Co-infection VIH-HCV OR N.B.: RNA pos. 9/9 sources de séroconversion
Exposition sans aiguille creuse: 0 séroconversions De Carli G. et al.
Infection Dec;31 Suppl 2:22-7.
9
Hépatite C Evolution Infection aiguë (jaunisse) Incubation moyenne 7
semaines 75% sans symptômes Infection chronique 50% à 85% des cas
Parfois manifestations extra-hépatiques Cirrhose hépatique Plus de 20
ans après infection Complications! Cancer hépatique
10
Hépatite C évolution Peu/pas de symptômes guérison 15-30% légère 80%
Infection aiguë 75% sans symptômes infection chronique 70-85% modérée à
sévère 20% > 20 ans cirrhose greffe décès hépato-ca débutant Patel K
et al. BMJ 2006;332: (adapté)
11
Hépatite C mortalité 164 patients (Swiss HCV Cohort) Suivi 2 ans
(moyenne) Mortalité standardisée (1=comme les autres) Mortalité HCV+ 4.5
Mortalité HCV+ HIV Autres facteurs: cirrhose, alcool Pas de cirrhose,
alcool, HIV- 1.1 Prasad L et al. J Viral Hepat Feb 23. [Epub ahead of
print]
12
VIH et VHC VIH accélère l évolution du VHC VIH diminue l effet du
traitement du VHC Les complications du VHC deviennent une cause de
mortalité importante chez les personnes porteurs VIH+VHC
13 Hépatite C accélération vers la cirrhose Alcool Infection VIH Autres maladies: p.ex. Bilharziose Facteurs génétiques?
14 Diagnostic dépistage 1) Diagnostic Test d anticorps (EIA) Teste de confirmation si dépistage réactif (RIBA)
15
Diagnostic bilan 2) Bilan Charge virale Génotype Paramètres hépatiques
év. Ponction-biopsie hépatique Dépistage infections associées (HIV,
HBV,..)
16 Lauer GM et al. NEJM :41-5
17 Intérféron (Pegasys, Pegintron ) Interféron simple Interféron pégylé Ribavirine (Copegus, Rebetol )
18 Traitement interféron ribavirine % patients guéris F. J. Torriani et al. N.Engl.J.Med. 351 (5): , 2004.
19
Hépatite C Traitement p-ifn 2a + RBV % patients guéris Génotype 1
Génotype 2, 3 oui non oui non oui non oui non cirrhose virémie haute
Hadziyannis S et al. Ann Intern Med. 2004;140:
20 Hépatite C Réponse rapide à 4 semaines Chances de succès (>80%) Pas de réponse à 12 semaines Aucune chance de succès
21
Hépatite C Traitement Substance Dose Effets secondaires Interférone
pégylé 1x/semaine injection sous-cut. Ribavirine 2x/jour per os Anémie
Leucopénie Fatigue, dépression Génotype Durée 1,4 (,6) ou HCV+HIV 48
semaines 2,3 24 semaines
22 Effets secondaires Hadziyannis S et al. Ann Intern Med. 2004;140:
23 Traitement Coûts Interférone Ribavirine Laboratoire + Consultations + Cadre psychosocial (+ EPO)
24
Quand traiter? Infection progressive Inflammation et fibrose = risque
de progression vers cirrhose Biopsie hépatique Cirrhose compensée
Infection aiguë, virémie + après 12 semaines = excellente réponse au
traitement Ne pas traiter: Instabilité psycho-sociale, suicidalité
Grossesse < 18 ans Cirrhose décompensée, hépato-carcinome Hépatite
auto-immune, hémoglobinopathie
25
Traitement enjeux Coûts Risques toxicité dépression Adhérence situation
psychosociale Le plus vite que l on traite, le meilleur sont les
chances de guérison
26 Traitement attendre? Stabilisation psycho-sociale Nouveaux traitements Inhibiteurs d enzymes Baisse de prix?
27
Traitement contrat de réseau Indication présente Accord entre
Patient(e) Médecin traitant Psychiatre Spécialiste (surveillant du
traitement)
28
Comment procéder? J ai une hépatite C Je pourrais avoir une hépatite C
Transfusions avant 1992 Injection de drogues avec échange de seringue
Exposition professionnelle Dépistage (médecin)
29
Le dépistage est positif Prise de contact Bilan sanguin Entretien d
information Prise de décision Traitement par le spécialiste
(gastroentérologue, immunologue ou infectiologue) Sinon: suivi tous les 6
mois Re-évaluaton de la situation Nouveautés?
30 Hépatite C enjeux Silencieuse Méconnue Peut être dangereuse Traitement Couteux Succès pas garanti
31 Encourager le dépistage 1. Vaut mieux savoir 2. Vaut mieux agir
Mon traitement n a pas marché.
Transcription
1
tirer profit des différents traitements et soins disponibles être
hépatant 13 Mon traitement n a pas marché. Que faire? Nous voulons
informer sur l hépatite C, lutter pour une meilleure prise en charge de
notre maladie, et contribuer à une plus grande acceptation des personnes
atteintes par le VHC.
2
Vous avez suivi un traitement contre votre hépatite C. Cette période
vous a sans doute semblé difficile. Vous aviez beaucoup d espoir par
rapport aux résultats de ce traitement et vous êtes déçu(e) car le virus
n a pas été éliminé de votre organisme. Votre première réaction a
certainement été un mélange de découragement, d abattement, de désespoir
C est normal : beaucoup d entre nous ont traversé de tels moments.
Mais, forts de notre expérience collective de malades, nous voulons vous
faire comprendre que rien n est perdu et qu il existe souvent des
solutions, adaptées à chaque cas. Nous souhaitons avant tout vous
transmettre un message fondamental : un traitement n est pas inutile,
même s il n aboutit pas à la disparition du virus.
3
Quand parle-t-on d échec du traitement? C est une question essentielle.
Nous savons aujourd hui que l échec véritable est rare et que le
traitement contre l hépatite C est la plupart du temps bénéfique : il
entraîne une stabilisation des lésions du foie et une réduction de la
fibrose. De fait, il ralentit l évolution de l hépatite C, l objectif
optimum étant l élimination du virus (donc la guérison). Sur l ensemble
des malades, tous génotypes confondus, quatre sur dix n obtiennent pas
cette guérison. Pourtant, bon nombre de ces malades ont ressenti une
amélioration de leur qualité de vie, et le traitement a certainement été
bénéfique pour leur foie. L échec est plus ou moins bien vécu en
fonction des objectifs que nous nous étions fixés. Plus nos attentes
sont élevées, plus nous risquons d être déçus. Or, lorsque nous
commençons un traitement, nous ne sommes peut-être pas suffisamment
prévenus que la guérison, c est-à-dire la disparition durable du virus, n
est pas toujours au rendez-vous. Si nous le savons à l avance, il est
plus facile de positiver notre résultat. Enfin, dans certains cas, nous
ne pouvons pas suivre notre traitement jusqu au bout, et la sensation d
échec est également présente.
4
HÉPATITE C 2 3 Je n arrive pas à «digérer» ce résultat Il est
fondamental de gérer les aspects psychologiques de l échec, d en parler,
de ne pas refouler nos émotions. Nous pouvons ressentir un sentiment d
injustice («Pourquoi ça marche pour d autres et pas pour moi?») de
culpabilité («C est de ma faute si je suis contaminé, je ne mérite pas
de guérir» ; «J ai sûrement mal suivi mon traitement»), de fatalité («Je
n ai jamais eu de chance»), ou encore avoir besoin de désigner un
boucémissaire : le médecin, le médicament, les proches, les
circonstances de la contamination Cela fait partie des réactions
normales. Il faut prendre du recul pour sortir de l état de choc ou de
la colère. Laissez vous du temps : ne prenez pas de décision hâtive,
renseignez-vous sur les possibilités qui s offrent à vous. Il y a
rarement urgence à enchaîner immédiatement sur un autre traitement, mais
ne négligez pas votre suivi médical. Pourquoi mon traitement n a-t-il
pas marché? J ai arrêté à cause des effets secondaires (voir brochure
Etre hépatant n 12 «Vivre au mieux pendant le traitement de l hépatite
C») Ma vie avec le traitement était devenue insupportable. Il est
important de savoir tirer les leçons d un effet indésirable qui n a pas
été bien géré. Ne culpabilisez pas. Même si vous avez arrêté sans
avertir votre médecin, faites l effort de communiquer avec lui après,
pour tenter de comprendre ensemble le problème. Vous n aviez sans doute
pas les ressources nécessaires pour appréhender certains effets
secondaires du traitement, vous n étiez peut-être pas assez informé(e)
ou préparé(e).
5
J ai dû interrompre le traitement à cause des effets secondaires
biologiques Certains effets biologiques (toxicité trop importante des
médicaments sur le sang ou sur d autres organes) peuvent être anticipés
et maîtrisés. Il faut réévaluer la situation avec votre médecin et
évoquer la possibilité d utiliser des traitements complémentaires, comme
les facteurs de croissance, par exemple l EPO pour lutter contre l
anémie. Si, à cause d un effet indésirable, vous avez arrêté au bout de
deux ou trois mois alors que votre traitement était prévu pour six mois,
il faut quand même vérifier si le virus est toujours présent. Certains
traitements ont abouti à une guérison après seulement quelques semaines.
J ai arrêté parce que le traitement n était pas efficace Si vous avez
été traité(e) avant 2002, l efficacité du traitement n était pas évaluée
par la mesure de la charge virale, et le traitement était parfois
interrompu lorsque les transaminases ne baissaient pas. Aujourd hui, les
traitements ont évolué (il existe maintenant l interféron pegylé, plus
efficace, qui est combiné avec la ribavirine), le suivi du traitement
est différent et l accompagnement, notamment à l hôpital, s est
amélioré. Cela vaut vraiment le coup de consulter à nouveau un
spécialiste. Si vous avez été traité(e) plus récemment, l efficacité
antivirale de votre traitement a été évaluée au bout de quelques mois
grâce à la mesure de la charge virale. L efficacité antivirale a été
jugée insuffisante et votre traitement a été interrompu. Cela ne
signifie pas pour autant qu il n a servi à rien. Cette notion d échec
antiviral doit être reconsidérée, car une période de traitement, même
écourtée, a pu être bénéfique pour votre foie. Un traitement de quelques
semaines peut atténuer les dégâts causés par le virus de l hépatite C.
6
HÉPATITE C 4 5 Si votre hépatite est sévère (si vous êtes en stade de
fibrose F3 ou en cirrhose/f4), le traitement peut parfois être continué,
à des doses plus faibles, pour améliorer l état du foie, réduire la
fibrose et donc contrôler la maladie : on parle dans ce cas de
traitement d entretien ou suspensif. Le virus a réapparu dans les six
mois suivant l arrêt du traitement C est une situation particulièrement
difficile à vivre. Nous nous croyons guéris, les premières analyses sont
bonnes, mais le virus réapparaît : les médecins parlent de rechute. Il
est très utile de reprendre un traitement, car le même traitement peut s
avérer efficace la deuxième fois : il sera souvent d une durée plus
longue que le premier. Une pause plus ou moins longue entre les deux
traitements pourra être envisagée, en fonction de votre situation
médicale et personnelle. Si vous êtes usager de drogues, la réapparition
du virus peut cacher une recontamination. Vous ne devez pas oublier qu
un traitement réussi ne protège pas d une nouvelle contamination. Les
anticorps que votre organisme a développés contre le VHC ne fonctionnent
pas comme un vaccin. Vous devez absolument continuer à suivre les
mesures de prévention habituelles : aucun partage de seringue, ni du
matériel utilisé pour l injection de drogues ou le sniff. GRANDE PARTIE D
ECHECS
7
Comment envisager l avenir? Cette période que vous vivez comme un échec
doit être l occasion de faire le point. C est un bon moment pour
rencontrer d autres malades, intégrer un groupe de paroles, partager vos
questionnements. Il est intéressant de demander l avis d un autre
spécialiste, qui aura peut-être un point de vue différent de celui de
votre médecin. Vous aurez ainsi toutes les cartes en main pour décider
de ce que vous souhaitez faire. Je ne veux plus me traiter Vous êtes
découragé, peut-être dégoûté par les effets indésirables de votre
traitement et l expérience éprouvante de l espoir déçu. Mais vous devez
être conscient qu un refus définitif de tout autre traitement représente
des risques pour votre santé, parfois même pour votre vie. Les risques
sont, bien sûr, plus ou moins forts selon votre situation : si vous êtes
au stade de fibrose F0 ou F1, vous pouvez attendre ; si vous êtes F2,
vous devrez vous reposer la question du traitement un peu plus tard. N
oubliez pas de faire le point avec votre médecin au moins une fois par
an. En revanche, si vous êtes déjà au stade d une hépatite qualifiée de
sévère (F3 ou F4), il est très important de continuer à voir votre
médecin et de faire des examens de contrôle tous les trois mois, pour
dépister et soigner des complications. En ce qui concerne le traitement
antiviral, sachez qu en cas de complications de la cirrhose (cirrhose
décompensée), il ne sera plus possible de vous traiter (voir la brochure
n 7 «C comme cirrhose»). La seule alternative éventuelle sera la
greffe.
8
HÉPATITE C 6 7 Je veux bien envisager un autre traitement Pour vous
donner davantage de chances, il est important de faire d abord une
pause, de chercher à comprendre pourquoi vous avez arrêté, puis d
organiser votre vie différemment, d élaborer des solutions à l avance au
cas où le même problème se présenterait. Si, malgré vos tentatives,
vous ne parvenez pas à parler avec votre médecin des difficultés que
vous avez rencontrées pendant votre traitement précédent, vous pouvez
chercher une équipe soignante qui vous convient mieux. Il faut
recommencer un traitement en l optimisant et en le préparant davantage.
Plusieurs facteurs réduisent l efficacité du traitement, et nous pouvons
agir sur certains d entre eux : réduire la consommation d alcool et/ou
certaines drogues illicites, suivre un régime alimentaire si nous sommes
en surpoids Si la raison de l arrêt de votre précédent traitement était
une dépression, un traitement antidépresseur et un suivi psy devront
être entamés avant le nouveau traitement pour prévenir la dépression. D
autre part, les dosages des médicaments peuvent être réévalués, et votre
médecin peut vous proposer des solutions pour prévenir ou contrer l
apparition de certains effets secondaires, par exemple les facteurs de
croissance : EPO, neupogène (voir Etre hépatant n 12 «Vivre au mieux
pendant le traitement de l hépatite C»). Un deuxième traitement est
souvent vécu de façon très différente, et mieux supporté que le premier,
car nous sommes mieux «armés» psychologiquement.
9
Je veux tester de nouvelles possibilités thérapeutiques Les essais
thérapeutiques Un essai thérapeutique (parfois appelé protocole) est
destiné à tester, sur des personnes malades, l efficacité d un nouveau
médicament, ainsi que ses effets indésirables. Des essais thérapeutiques
sont réalisés par les laboratoires publics de recherche (ANRS, INSERM)
et par l industrie pharmaceutique privée. Ils ont généralement lieu à l
hôpital. Votre médecin peut vous proposer d intégrer un essai
thérapeutique, mais vous pouvez aussi chercher par vous-même un essai
qui corresponde à votre cas. Il existe 26 pôles régionaux de référence
hépatite C, habitués à orienter les personnes ayant subi un échec de
traitement et à renseigner sur les essais et protocoles en cours. Vous
pouvez consulter le site internet de la Fédération nationale des pôles
de référence et réseaux hépatites ( Vous pouvez aussi vous renseigner
auprès d un Centre Hospitalier Universitaire (CHU), de l Agence
nationale de recherches sur le sida et les hépatites virales (ANRS -
ou de l Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé
(AFSSAPS - SOS hépatites peut vous fournir toutes les coordonnées
utiles.
10
HÉPATITE C 8 9 Vous ne serez pas accepté dans un essai simplement parce
que vous souhaitez en faire partie : il faut répondre à des critères
précis. L inclusion dans un essai thérapeutique comporte des avantages
psychologiques et médicaux : votre engagement fait avancer la recherche,
ce qui peut être gratifiant ; vous bénéficiez d un suivi rapproché et
quelquefois innovant ; et vous pouvez potentiellement profiter de l
efficacité du nouveau médicament testé. Mais elle suppose aussi des
contraintes : vous devez respecter les règles imposées (nombre de
visites médicales, séjours à l hôpital ), vous ne connaîtrez pas
forcément tous vos résultats au cours de l essai, et vous pourrez
découvrir à la fin que vous avez pris un placebo. En effet, certains
essais thérapeutiques ont pour principe d étudier deux groupes de
malades : le premier groupe reçoit le traitement de référence
(interféron peg et ribavirine) et le nouveau médicament, le deuxième
groupe reçoit le même traitement de référence et un placebo. À la fin,
les résultats sont comparés et analysés. À vous de voir si cela
correspond à vos besoins, à votre état d esprit, ou s il s agit pour
vous d une urgence. La recherche dans le traitement de l hépatite C est
active. D ici peu, on peut espérer disposer de nouveaux médicaments, qui
seront utilisés en association avec interféron peg et ribavirine et
peut-être même des traitements sans interféron et ribavirine. La
recherche nous fait tous avancer. Les associations de malades comme SOS
hépatites sont souvent sollicitées pour donner leur avis, afin d
élaborer des essais optimisés. Votre médecin peut vous proposer d entrer
dans un essai. N hésitez pas à vous renseigner par ailleurs, prenez le
temps de réfléchir. Sachez aussi que si vous acceptez, vous êtes libre d
abandonner à tout moment. Il existe une loi régissant les essais
thérapeutiques. Elle autorise la rémunération de certains essais, pour
lesquels les contraintes sont particulièrement importantes (par exemple
plusieurs semaines d hospitalisation) et dans lesquels l efficacité n
est pas garantie pour les participants : le but est de tester une
molécule en phase d expérimentation, pas de guérir une maladie. Soyez
vigilants, et informez-vous avant de vous engager.
11
Les anti-fibrosants «naturels» Quelques produits auraient la capacité
de réduire la fibrose : vitamine E, silymarine (chardon marie), ginkgo
biloba Attention : en aucun cas ils n agissent sur le virus, même si les
transaminases baissent. Nous vous recommandons de ne pas négliger votre
suivi médical et de continuer à faire régulièrement biopsie ou
marqueurs de fibrose. Ces produits, qui n amèneront jamais une guérison,
peuvent contribuer à une amélioration de l état du foie. Mais ne vous
ruinez pas en achetant des médicaments chers et trop faiblement dosés.
Certains de ces produits peuvent être remboursés : parlez-en avec votre
médecin. Si vous en prenez par vous-même, informez votre médecin. Soyez
vigilants, car ces traitements sont encore en cours de validation : ne
prenez pas n importe quoi sans vous renseigner. Tous les produits
soit-disant «pour le foie» ne sont pas préconisés pour les malades
atteints d une hépatite. Et n oubliez pas que le meilleur anti-fibrosant
«naturel» est une bonne hygiène de vie : éviter l alcool et les
substances toxiques pour le foie, manger équilibré. Vous pouvez chercher
des informations sur le site internet de l Agence française de sécurité
sanitaire des produits de santé (AFSSAPS - pour connaître les
recommandations et les mises en garde liées à un produit de santé.
12
HÉPATITE C Je ne peux plus suivre aucun traitement Quelques situations
sont des contre-indications totales au traitement : antécédents de
problèmes cardiaques, épilepsie non stabilisée, dépression sévère non
contrôlée, cirrhose décompensée, ou moins de 200 CD4 si vous êtes
co-infecté par le VIH. Certaines de ces situations sont transitoires, et
le traitement pourra à nouveau être envisagé lorsque le problème aura
été résolu. Dans les autres cas, une surveillance rapprochée est
indispensable. Des essais sur de nouveaux antiviraux sont en cours, et d
autres stratégies de traitements anti-fibrosants sont à l étude, dans
le cadre d essais thérapeutiques menés par l ANRS. Je pense à la greffe :
quelles sont les conditions? Vous devez d abord être déclaré éligible
sur le plan médical, c est-à-dire avoir une cirrhose grave (avec une
espérance de vie inférieure à un an) ou un début de cancer du foie.
Ensuite, les médecins doivent éliminer une contre-indication à la
greffe. Certains facteurs entraînent un refus de greffe :
13
alcoolisme non sevré, âge (plus de 65 ans), pathologies graves
associées, cancer avancé du foie ou autres cancers, dépression sévère.
Si nous remplissons les conditions pour être greffé, deux types de
greffes du foie sont possibles : à partir d un donneur décédé ou d un
donneur vivant. Le foie étant un organe qui se régénère, une personne
vivante peut en effet vous donner un morceau de son foie, mais cela ne
concerne que les conjoints, parents, frères, sœurs et enfants. Des tests
de compatibilité sont effectués (même groupe sanguin et même rhésus),
prenant en compte, entre autres, le poids et la taille du donneur et du
receveur. Il faut savoir que l opération en elle-même présente davantage
de risques de complications pour le donneur que pour le receveur, même
si l encadrement médical est maximum pour le receveur comme pour le
donneur. Il est donc important de bien y réfléchir et d en parler avec
vos proches et votre médecin, sans attendre d être confronté à l
urgence. En ce qui concerne la greffe du foie d un donneur décédé, il
existe une liste de receveurs potentiels, établie au niveau national et
gérée par l Etablissement français des greffes. Une greffe de foie
nécessite une hospitalisation qui peut durer de quelques semaines à
plusieurs mois. Après toute greffe, nous devons impérativement suivre, à
vie, un traitement anti-rejet. C O-INFECTION HÉPATITE C ET DU VIRUS DU
SIDA La greffe peut désormais être envisageable, ce qui est relativement
nouveau. Mais les contre-indications sont plus nombreuses et les suites
de la transplantation sont beaucoup plus difficiles à gérer chez les
patients co-infectés que chez les mono-infectés.
14
HÉPATITE C 12 La greffe ne guérit pas de l hépatite C. Le virus est
toujours présent dans notre organisme. Nous pouvons suivre un traitement
pour l hépatite C avec un nouveau foie, mais l équipe médicale devra
associer le traitement anti-rejet et celui de l hépatite C. La greffe
fait souvent peur ; elle est pourtant une solution vitale pour certains d
entre nous. L espérance de vie des greffés s est considérablement
améliorée au fil des ans. Pour la plupart des greffés, il s agit
véritablement d une renaissance. Ils peuvent reprendre une vie normale
et envisager à nouveau l avenir. L aspect psychologique de cette
opération doit impérativement être pris en charge : le greffé doit en
effet accepter de vivre avec cet organe greffé. Les équipes
hospitalières prennent en compte cette donnée, et proposent
systématiquement un accompagnement psychologique. Il existe également
une association de malades greffés du foie qui apporte son soutien à
tous les malades concernés. Transhépate 6 rue de l Aubrac, Paris Les
brochures «Être hépatant» ont été conçues par un comité de rédaction
composé de militants de SOS HEPATITES. Elles ont été réalisées grâce au
soutien financier de Schering-Plough en toute indépendance éditoriale.
Rédaction : Marianne Bernède Validation scientifique : Pr Pierre Opolon,
Dr Pascal Melin, Dr Marie-Noëlle Hilleret Illustrations : Serge Bloch
Conception et réalisation graphique : Christian Scheibling Impression :
2010
15
pour en savoir plus INFOS brochures thématiques de la collection être
hépatant disponibles : 1 Qu est-ce que l hépatite C? - Notions pour
mieux comprendre 2 Vivre avec l hépatite C - Répercussions au quotidien 3
Mon hépatite C, moi et les autres - Relations avec l entourage 4 Se
préparer au traitement de l hépatite C - Mettre toutes les chances de
son côté 5 Je surveille mon hépatite C - Comprendre mes examens et leurs
résultats 6 Y a pas que le foie dans l hépatite C - Les manifestations
extra-hépatiques 7 C comme cirrhose - Apprendre à vivre avec une
cirrhose 8 C est dans ma tête ou c est l hépatite? - Fatigue et troubles
de l humeur 9 Qu est-ce que l hépatite B? - Notions pour mieux
comprendre 10 Drogues, alcool et traitement de l hépatite C - Inventaire
des idées reçues 11 J ai une hépatite chronique. Quels sont mes droits
sociaux? (Actuellement non disponible) 12 Vivre au mieux pendant le
traitement de l hépatite C. 13 Mon traitement n a pas marché : que
faire? 14 Co-infection VIH et hépatites virales : réagir avant que les
virus s emmêlent! Pour obtenir ces brochures contacter : SOS HÉPATITES
FÉDÉRATION SOS hépatites publie également «Hépatant», un journal d
information trimestriel disponible par abonnement : 20 /an Consultez
également notre site internet : ÉCOUTE ET SOUTIEN pour obtenir une
écoute et des réponses : SOS hépatites est présent dans plusieurs
régions : contactez-nous! faire un don! SOS HÉPATITES a besoin de
soutien financier pour développer ses activités d information et d
accompagnement auprès des personnes touchées par une hépatite virale, et
pour soutenir la recherche. Si vous le pouvez, merci d adresser vos
dons avec nom et adresse à : SOS HÉPATITES - 190, boulevard de Charonne
Paris Un reçu fiscal vous sera envoyé.
16
être hépatant Ces brochures ont été imaginées et conçues par des
membres de l association SOS Hépatites, c est-à-dire par des personnes
atteintes par le virus d une hépatite virale et leurs proches. Le nom
que nous nous sommes donné, «hépatants», est une façon d exprimer à la
fois notre état de santé et notre état d esprit. Nous voulons informer
sur les hépatites B et C, lutter pour une meilleure prise en charge de
notre maladie et contribuer à une plus grande intégration des personnes
atteintes. Vous trouverez dans ces documents des informations validées
par des médecins. Notre objectif est aussi de vous faire partager notre
expérience afin de vous accompagner dans votre parcours médical, vous
orienter, vous rassurer et vous fournir des informations pratiques pour
vous aider dans votre quotidien La collection de brochures «ÊTRE
HÉPATANT» est réalisée grâce au soutien financier de en toute
indépendance éditoriale.
No comments:
Post a Comment